新冠病毒主要感染人的呼吸系統,可導致新冠病毒感染的肺炎,臨床症狀通常表現為發熱、咳嗽、呼吸短促、全身疼痛及腹瀉等。重症患者的症狀可發展為急性呼吸窘迫綜合征、代謝性酸中毒、感染性休克及凝血功能障礙,最終可導致多器官衰竭、甚至死亡。新冠病毒感染的一個重要的特徵是,病毒感染能誘導機體產生强烈的免疫應答和炎症反應,導致大量細胞因數快速和過度表達,這種現象稱為“細胞因數風暴”(Cytokine Storm)。細胞因數風暴能導致炎症反應失控,引起急性呼吸窘迫綜合征、嚴重肺炎、肺組織損傷、甚至多器官衰竭。囙此,細胞因數風暴可能是導致新冠肺炎重症和死亡的因素。
炎症小體(Inflammasome)是機體天然免疫系統的重要組成部分,根據不同的感應蛋白(Sensor Protein)而命名,炎症小體主要有四種類型:NLRP1、NLRP3、NLRC4和AIM2。其中,NLRP3炎症小體在RNA病毒感染中起著重要作用。NLRP3炎症小體由感應蛋白(NLRP3),銜接蛋白(ASC)及效應蛋白(Caspase-1)組成。在NLRP3炎症小體啟動過程中,NLRP3與ASC相互作用,促進ASC形成寡聚體,為半胱天冬酶-1(Caspase-1)活化提供場所;活化的半胱天冬酶-1通過自催化裂解形成,然後可催化前體促炎因數(Pro-IL-1β)水解為成熟IL-1β。但是,過量的IL-1β可以通過啟動不同的訊號通路、誘導系統性炎症反應,促進大量的細胞因數釋放(包括IL-6、TNF、IFN-α、以及IFN-β等),產生細胞因數風暴,導致急性炎症性疾病。
吳建國教授團隊近年來,聚焦RNA病毒感染調控NLRP3炎症小體、導致相關疾病的分子機制研究,取得了系列研究成果。發現登革病毒調控NLRP3炎性小體,促進IL-1b活化,誘導小鼠血管滲漏,導致組織損傷(Pan et al.,Front Microbiol2019;Pan et al.,J Virol2019;Pan et al.,PLOS Pathog 2021)。確定寨卡病毒感染促進NLRP3炎症小體組裝、誘導IL-1β分泌、啟動宿主炎症反應(Wang et al.,Nat Commun2018;Wang et al.,Nano Lett2019;Li et al.,Front Immunol2020)。證明腸道病毒71型感染啟動NLRP3炎性小體,誘導炎症反應(Wang et al.,PLOS Pathog2017;Luo et al.,PLOS Pathog2017;Luo et al.,PLOS Pathog2019)。
2021年8月2日,吳建國團隊在Nature Communications《自然通訊》雜誌上發表了題目為“SARS-CoV-2 N protein activates the NLRP3 inflammasome to induce hyperinflammation”的論文。
該研究揭示了新冠病毒N蛋白通過與NLRP3蛋白直接相互作用,促進NLRP3炎症小體的組裝和活化,誘導細胞炎症因數過度表達,導致急性炎症和器官損傷的分子機制。通過深入研究發現,在急性炎症小鼠模型中,新冠病毒N蛋白能促進NLRP3炎症小體啟動、加重肺組織損傷、加速小鼠死亡。新冠病毒N誘導的細胞因數過度表達和肺組織損傷,可以被NLRP3的抑制劑以及Caspase-1的抑制劑顯著阻斷。與NLRP3野生型(NLRP3+/+)小鼠相比,在NLRP3缺失(NLRP3-/-)小鼠中,新冠病毒N蛋白誘導的細胞因數過度表達和肺組織損傷明顯受到抑制。這些研究結果證明,新冠病毒N蛋白和NLRP3炎症小體在新冠病毒感染導致炎症反應以及組織損傷中發揮了非常重要的作用。
在小鼠體內,新冠病毒N蛋白通過啟動NLRP3炎症小體、誘導小鼠肺損傷
囙此,該研究成果揭示了新冠病毒感染引起急性呼吸窘迫綜合征一種獨特的分子機制,證實NLRP3炎症小體在新冠病毒感染導致過度炎症反應和肺損傷中的重要作用,提出新冠病毒N蛋白啟動的“炎症因數風暴”可能是病毒感染導致急性肺炎和肺損傷的關鍵因素。進一步加深了人們對新冠病毒感染導致新冠肺炎的致病機制的認識。此外,提出NLRP3抑制劑和Caspase-1抑制劑有望成為防治新冠病毒感染的潜在藥物,並且為防治新冠肺炎提供新的思路和理論依據。
新冠病毒N蛋白通過與NLRP3互作,啟動炎症小體,導致細胞因數大量產生和釋放,誘發“細胞因數風暴”,加速組織損傷和重症肺炎行程
暨南大學吳建國教授為論文的通訊作者、李耿教授和李永奎副教授為論文的共同通訊作者,暨南大學博士後潘攀、武漢大學博士生申苗苗、武漢大學碩士生喻振陽為論文的共同第一作者。該項工作得到了國家自然科學基金重點專案、中國博士後基金等項目的資助。
論文連結:https://doi.org/10.1038/s41467-021-25015-6
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