精神分裂症是一種較為嚴重的高致殘性精神障礙,全球約有超過2100萬人患有精神分裂症,人群終生患病率約為1%。精神分裂症具有很强的個體異質性,在臨床症狀及藥物反應上個體化差异大,難以判別,成為影響臨床精准診療的關鍵。隨著腦成像科技的快速發展,通過神經影像對精神分裂症患者個體異質性進行判別和分型成為臨床研究的新路徑。
近日,復旦大學類腦人工智慧科學與技術研究院研究員張捷聯合哈佛大學醫學院、上海精神衛生中心和鄭州大學第一附屬醫院等研究人員組成國際合作團隊,發展了一種基於個體水准統計量的結構共變網絡分析方法,揭示了精神分裂症病人個體化灰質共變網絡中存在著異質性。基於這種異質性,可將病人穩定地分為2個與焦慮和抑鬱症狀有關的亞型。近日,相關研究成果以《解析精神分裂症的异質性:個體化結構共變網絡分析》(“Resolving heterogeneity in schizophrenia through a novel systems approach to brain structure: individualized structural covariance network analysis”)為題發表於《自然》(Nature)子刊《分子精神病學》(Molecular Psychiatry)。該研究為精神分裂症的精准診斷提供了新的視角,並可能推動相關方法成為未來精神醫學領域臨床診斷的有效工具。
大腦結構共變網絡是由腦區間結構特徵(如灰質體積)的相關性所構建的網絡,刻畫了不同腦區結構特性的高階共變,能够反應跨腦區的遺傳發育和同步成熟程度,對於理解精神分裂症的發病機制至關重要。然而現有的結構共變網絡大多是針對群體構建,僅反應群體的平均結構共變,無法體現個體化差异。
圖1:構建個體化灰質共變網絡的統計方法流程圖。
針對這一難題,研究團隊提出了一種基於個體水准統計量的個體化結構共變網路構建方法-網絡範本擾動方法(Network Template Perturbation):首先利用全部健康被試構建一個群體水准的灰質共變網絡,即參攷網絡;再將每個病人加入健康群體,構建新的群體的灰質共變網絡,即擾動網絡;通過參攷網絡和擾動網絡的差异來刻畫個體患者的灰質共變相對於正常群體的偏離(圖1)。這個差异網絡中的每個單個連接服從“火山分佈”,其尾部與常态分配相似,基於此分佈可以計算出每個病人個體化差异網絡中的連接對應的Z統計量以及顯著性。
該研究團隊將此方法用於包括復旦大學張江國際智囊團(ZIB)在內的5個研究機構的7個不同精神分裂症數据集,共1287人。這些數據跨越了疾病的不同階段,包括320個首發未服藥病人,294個慢性病人,99個臨床高危個體以及565個配對的正常被試。
圖2.首發病人被分為兩個亞型。A.用於分型的結構共變連接在兩組亞型中的Z-score。
B.兩個亞型的病人中顯著差异的結構共變網絡連接。
C.存在顯著差异的結構共變連接可分為兩組,在兩個亞型的病人中變化方向相反。
通過構造個體化的灰質共變網絡,研究團隊發現精神分裂患者在結構共變網絡上存在很高的異質性。首發病人在結構共變網絡上與正常人的整體偏離程度與病人幻聽症狀嚴重程度正相關。基於病人個體化網絡與健康人差异顯著的連接,首發患者可被聚類為兩個亞型,這兩個亞型主要在雙側海馬與雙側豆狀核/蒼白球的結構共變存在差异(圖2),並且在抑鬱和焦慮的症狀上也存在顯著差异,其中雙側海馬與雙側豆狀核/蒼白球的結構共變比正常人低的病人亞型的焦慮和抑鬱症狀較嚴重,而結構共變比正常人高的病人亞型的焦慮和抑鬱症狀較輕。該分型結果在2個獨立的首發分裂症數據中得到驗證。
利用首發病人識別出的與健康人差异顯著的灰質共變連接,發現慢性病人(3個獨立數据集)和高危人群中也可以得到同樣的兩個亞型的分類結果,兩組亞型存在與首發分裂症病人類似的結構共變網絡差异(圖3)和抑鬱焦慮症狀差异。
圖3:2個亞型的病人在結構共變網絡上的差异高度一致(在所有6個分裂症病人的數据集)。
為進一步驗證結果的可靠性,研究團隊還利用自行開發的腦功能注釋工具包(Brain annotation toolbox,BAT)對兩個亞型間存在顯著差异的結構共變網絡進行了功能分析,發現這些結構網絡同樣與抑鬱和焦慮行為有關。進一步利用基因數據探究了海馬與豆狀核共變連接的基因基礎,發現了與抑鬱行為有關的海馬神經可塑性以及感知門控相關基因。
該項研究通過發展個體化水准的統計指標,構建了個體水准結構共變網絡。相比傳統的群體水准的統計方法,個體水准的統計指標可以更精確地刻畫精神分裂症患者個體差異,進而識別出精神分裂症的亞型。臨床上,高抑鬱症狀往往會導致精神分裂患者的自殺行為,但在傳統精神分裂症患者治療中抗抑鬱治療常被忽略,此研究中精神分裂中高抑鬱亞型的穩定存在,提示了抗抑鬱治療在精神分裂中重要性。該研究提出的基於腦影像的分型手段可輔助診斷,提示醫生進行不同的抗抑鬱治療,從而降低精神分裂症患者的自殺率。個體化結構共變網絡還可與臨床症狀打分和基因突變進行關聯分析,從而幫助理解大腦結構的高階共變關係的遺傳機制和功能意義。下一步,研究團隊還將利用該方法應用於各種大腦結構名額以及不同精神疾病研究,揭示各種精神疾病結構網絡存在的異質性,從而為精神疾病的精確診斷與治療提供新的思路。
美國麻省總醫院/哈佛醫學院劉曌雯博士,加拿大西安大略大學教授Lena Palaniyappan是該論文的共同第一作者,復旦大學類腦智慧科學與技術研究院研究員張捷和鄭州大學第一附屬醫院教授程敬亮等為論文的共同通訊作者。該工作得到了上海市“腦與類腦智慧基礎轉化應用研究”市級科技重大專項、國家自然科學基金委和計算神經科學與類腦智慧教育部重點實驗室等支持。
論文連結:https://www.nature.com/articles/s41380-021-01229-4
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