來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
全球現時已有2億人感染新型冠狀病毒，超過400萬人死於新冠肺炎。流行病學研究發現老年人和有基礎性疾病（如糖尿病等）的人群更易感染新冠病毒，且感染後重症發生率和死亡率也顯著提高，現時對於該病理現象背後的機制尚不清楚。
2021年8月11日，南京大學張辰宇，閆超及中國科學院武漢病毒研究所張磊砢共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）線上發表題為“Decreased inhibition of exosomal miRNAs on SARS-CoV-2 replication underlies poor outcomes in elderly people and diabetic patients”的研究論文，該研究探索了血清外泌體中的miRNA是否可以發揮抗病毒功能並影響老年人和糖尿病患者對COVID-19的反應。
首先，該研究通過高通量測序和實时定量PCR分析鑒定了四種miRNA（miR-7-5p、miR-24-3p、miR-145-5p和miR-223-3p），它們在老年人和糖尿病患者明顯減少。進一步證明，這些miRNA，無論是外泌體還是游離形式，都可以直接抑制S蛋白表達和SARS-CoV-2複製。年輕人的血清外泌體可以抑制SARS-CoV-2的複製和S蛋白的表達，而老年人和糖尿病患者的抑制作用明顯减弱。此外，在連續體育鍛煉8周後，健康志願者血清中4個miRNA中有3個顯著增加。從這些志願者身上分離的血清外泌體也對S蛋白表達和SARS-CoV-2複製顯示出更强的抑制作用。該研究首次證明迴圈外泌體miRNA可以直接抑制SARS-CoV-2複製，並可能為年輕人和老年人或患有合併症的人對COVID-19的反應差异提供可能的解釋。
總之，該研究具有以下意義：
（1）首次證明了機體自身的內源性miRNA可直接抑制SARS-CoV-2病毒複製和關鍵蛋白表達，部分解釋了老年人和糖尿病人新冠易感、重症易發的分子機制，發現了機體內源性miRNA在新冠感染中的保護作用。
（2）原核細胞利用CRISPR系統防禦外來核酸入侵。該團隊先前發現在真核細胞中miRNA的初始功能可能是防禦外來核酸入侵，並發現89%的人類病毒都可被人類自身miRNA靶向。本研究進一步表明miRNA可能是真核細胞的“RNA defense”，用來保護細胞免受外來核酸的入侵。
（3）機體的免疫保護主要由免疫細胞負責，且大多以蛋白質為基礎，如抗體、細胞因數、干擾素等。然而，機體免疫系統並不局限於這些“專職因數”。本研究結果表明miRNA，特別是細胞外miRNA，可能是機體以核酸為基礎的全新RNA免疫系統，具有抗病毒功能，且其含量變化會影響對病毒感染的應答。“RNA免疫”概念可能為新冠疫情的預防、監測和治療提供新的視角。
（4）本研究發現健康志願者經過連續8周綜合體育鍛煉後，血清中抗病毒miRNA顯著升高，對新冠病毒有更强的抑制作用。這提示，長期運動鍛煉可能是預防新冠病毒大流行的有效可行的方法。
由SARS-CoV-2病毒引起的COVID-19是一種毒性肺炎，截至2021年8月13日，全球確診病例超過2億例，死亡人數超過400萬。一項流行病學研究表明，老年人和患有糖尿病等合併症的患者更多易感染COVID-19並發展為更嚴重的疾病。中國研究人員首先報告說，與非重症患者相比，重症患者的糖尿病患病率更高。
在最初的研究中，與感染較輕的患者相比，糖尿病患者在COVID-19感染較嚴重的患者中發病率高2.26倍；與非糖尿病患者相比，糖尿病的存在導致院內死亡率的優勢比為2.85，患有COVID-19的糖尿病患者更常入住重症監護病房（ICU），並且糖尿病患者發生嚴重COVID-19的風險更高。糟糕的是血糖控制越差，感染的嚴重程度越差，死亡風險就越大。囙此，瞭解老年人和患有COVID-19感染合併症的患者易感性新增的潜在機制，對於研究發病機制和估計預期的疾病負擔至關重要。
免疫系統保護身體免受病毒、細菌和其他病原體的持續攻擊。大部分保護是由免疫細胞提供的。然而，免疫功能不僅限於這些“專職因數”。一些證據表明，RNA干擾（RNAi）在無脊椎動物的抗病毒免疫中發揮作用，例如秀麗隱杆線蟲和黑腹果蠅。MicroRNA（miRNAs）是一類長度約為22個核苷酸的非編碼RNA，是RNAi系統的一部分，也可能在哺乳動物中發揮抗病毒機制的作用。已發現miRNAs以多種方式與病毒基因相互作用。例如，miR-32限制了1型逆轉錄病毒-靈長類泡沫病毒（PFV-1）在人類細胞中的積累。還有報導稱，缺乏Dicer-1（囙此缺乏成熟miRNA）的小鼠更易感水泡性口炎病毒（VSV）感染。
細胞外miRNA高度穩定，不僅可以作為各種疾病的生物標誌物，還可以分泌到外泌體內的細胞外空間。也有證據表明這些外泌體可以被攝取。在此，該研究檢驗了外泌體中迴圈miRNA可能作為抑制SARS-CoV-2複製的天然抗病毒機制的假設。該研究提供的證據表明，在老年人和糖尿病患者中减少的幾種迴圈外泌體miRNA可以通過直接靶向S蛋白來抑制SARS-CoV-2複製。長期運動可以新增這些外泌體miRNA的表達，增强對SARS-CoV-2複製的抑制作用。
參考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-021-00716-y
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