Advanced,Science,|上海交通大學馮海忠等提出了一種KAT6A乙醯化依賴性的調控機制調節SMAD3的致癌功能

异常的SMAD3啟動被認為是癌症轉移的一個驅動事件,但其基本機制仍然難以捉摸。總之,該研究提出了一種KAT6A乙醯化依賴性的調控機制,管理SMAD3的致癌功能,並提供了關於如何用免疫療法靶向錶觀遺傳因數來增强抗轉移功效的見解。

來源:iNature Life(ID:iNature_Lifes)

异常的SMAD3啟動被認為是癌症轉移的一個驅動事件,但其基本機制仍然難以捉摸。

2021年8月13日,來自上海交通大學馮海忠和LiYanxin等研究團隊在Advanced Science上線上發表了題為“KAT6A Acetylation of SMAD3 Regulates Myeloid-DerivedSuppressor Cell Recruitment,Metastasis,and Immunotherapy in Triple-NegativeBreast Cancer”的研究論文,提出了一種KAT6A乙醯化依賴性的調控機制,管理SMAD3的致癌功能,並提供了關於如何用免疫療法靶向錶觀遺傳因數來增强抗轉移功效的見解。

三陰性乳腺癌(TNBC)是一種特別具有侵略性和轉移性的乳腺癌亞型。高度的異質性和缺乏明確的分子靶點使TNBC對內分泌靶向治療和免疫治療不敏感。儘管對手術前(新輔助)化療有初步反應,但與其他乳腺癌亞型相比,TNBC患者的遠期復發率較高,預後較差。儘管一些研究正在進行,但TNBC的侵略性錶型和較高的轉移潜力的基本機制仍然難以確定。

腫瘤微環境(TME)重塑是原發腫瘤轉移到遠處器官的關鍵過程。髓源性抑制細胞(MDSCs)是TME的主要組成部分,其數量新增與各種癌症的預後不良有關。MDSCs在腫瘤宿主的骨髓中產生,並被招募到原發腫瘤和轉移龕中,以響應腫瘤衍生的趨化因數和缺氧誘導因數來支持轉移。雖然MDSCs在乳腺癌中的功能已在小鼠模型和患者中得到評估,但MDSCs招募的機制基礎仍然未知。

賴氨酸乙醯轉移酶6A(KAT6A,又稱MYST3或MOZ)屬於組蛋白乙醯轉移酶(HATs)的MYST家族,是一種具有乙醯轉移酶活性的染色質修飾劑,可將組蛋白和非組蛋白乙醯化。KAT6A和KAT6B(也稱為MORF)與生長抑制因數5(ING5)、Esa1相關因數6正交體(EAF6)和溴模域-PHD指蛋白BRPF1形成四元複合物,通過乙醯化目標基因啟動子或增强子附近的組蛋白或招募乙醯化的組蛋白閱讀蛋白,如含三方圖案的24(TRIM24)來調節基因轉錄。

雖然KAT6B被認為是腫瘤抑制因數,但KAT6A在一些癌症中表現出主要的致癌功能,包括白血病、膠質瘤、子宮內膜漿液性癌和乳腺癌。在急性骨髓性白血病中,KAT6A發生了變化,包括基因突變和與染色體重排產生的蛋白質融合。早期研究表明,KAT6A在Luminal A、Luminal B、HER2+和TNBC/basal-like亞型乳腺癌中擴增和/或過表達,其過表達與ER+/HER2-乳腺癌的臨床預後較差相關。然而,現時對KAT6A在乳腺癌轉移和TME中功能的瞭解仍然有限。

SMAD3是SMAD家族的一員,作為TGF-β超家族調節的信號傳導的媒介,調節細胞增殖、凋亡、免疫監視和癌症轉移。這種複合物被運送到細胞核,在那裡SMADs與靶基因的啟動子結合,如白細胞介素6(IL-6)和CXCL2,它們招募MDSCs促進轉移。SMAD3的活性在癌症中受到泛素化、SUMO化、乙醯化和磷酸化的嚴格調節。在這項研究中,利用質譜分析,發現SMAD3是KAT6A的一個新的非組蛋白底物。鑒於KAT6A和TGF-β/SMAD3在許多癌症中都被啟動,包括乳腺癌,研究了這兩個被深入研究的致癌途徑之間的潜在串擾,並確定了KAT6A-SMAD3信號傳導在TNBC轉移中的生物學後果。

總之,該研究提出了一種KAT6A乙醯化依賴性的調控機制,管理SMAD3的致癌功能,並提供了關於如何用免疫療法靶向錶觀遺傳因數來增强抗轉移功效的見解。

參考消息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202100014

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資料標籤: 乳腺癌 癌症 調控
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