上科大物質學院楊曉瑜課題組在叔醇和α-叔胺動力學折開領域取得系列進展

動力學折開是從消旋化合物得到手性化合物的一種有效手段,但是傳統的動力學折開反應往往只適用於仲醇和α-腫胺底物,同時發展的方法大多局限於利用羥基以及氨基直接參與的不對稱保護反應實現動力學折開。楊曉瑜課題組近期發展了新型的動力學折開策略,即利用非反應位點遠程動力學折開的策略,實現具有挑戰性的叔醇和α-叔胺的高效動力學折開。

近日,上海科技大學物質學院楊曉瑜課題組在叔醇和α-叔胺動力學折開領域取得系列進展,相關工作分別以“Asymmetric Enamide-Imine Tautomerism in the Kinetic Resolution of Tertiary Alcohols”和“Kinetic Resolution ofα-Tertiary Propargylic Amines through Asymmetric Remote Aminations of Anilines”為題發表於國際權威學術期刊《德國應用化學》(Angewandte Chemie International Edition)和美國化學會旗下催化領域旗艦期刊ACS Catalysis

在第一項工作中,叔醇及α-叔胺是醇羥基或者氨基α-比特具有一個手性叔碳中心的醇及胺類化合物,該類結構廣泛存在於具有生理活性的天然產物以及小分子藥物之中,然而該兩類手性化合物的不對稱催化合成卻是有機合成中的難題。動力學折開是從消旋化合物得到手性化合物的一種有效手段,但是傳統的動力學折開反應往往只適用於仲醇和α-腫胺底物(醇羥基或者氨基α-比特具有一個手性仲碳中心),同時發展的方法大多局限於利用羥基以及氨基直接參與的不對稱保護反應實現動力學折開。楊曉瑜課題組近期發展了新型的動力學折開策略,即利用非反應位點遠程動力學折開的策略,實現具有挑戰性的叔醇和α-叔胺的高效動力學折開。

手性叔醇和α-叔胺以及傳統動力學折開方法

烯胺-亞胺的互變異構是有機化學中常見的一種異構化過程,由於烯胺-亞胺互變異構較低的能量需求,該過程往往被認為是極度可逆的,並且廣泛存在於一系列有機反應的機理中,特別是不對稱有機胺催化之中。在前期利用不對稱分子內環化反應實現2-氨基烯丙基叔醇和2-氨基苄叔醇動力學折開的基礎上,楊曉瑜課題組通過手性磷酸催化的不對稱可控烯胺-亞胺互變異構反應實現了烯丙基叔醇的動力學拆分反應,該方法對於二烷基取代烯丙基叔醇尤為有效。研究人員通過利用一個動力學折開反應的產物即能實現β-氨基叔醇四個立體異構體的立體發散式合成的例子證明了該反應的應用潜力。楊曉瑜課題組2020級博士研究生唐夢瑤為論文第一作者,2017級大學生穀歡潮為第二作者。上海科技大學為論文第一完成單位,楊曉瑜教授為論文通訊作者。

手性磷酸催化烯胺-亞胺不對稱互變異構實現烯丙基叔醇動力學折開

在第二項工作中,手性炔丙胺是一類重要的手性合成砌塊,被廣泛應用於手性藥物和具有生理活性的天然產物的合成中。然而,現時對於α-叔炔丙胺(含有一個四取代手性中心的炔丙胺)的不對稱合成方法仍然具有很大的挑戰性。在已有的報導中,通過對酮亞胺的不對稱加成反應是合成α-叔炔丙胺的一類有效的方法,然而該方法局限於活潑的酮亞胺底物(酮亞胺α-比特具有吸電子活化基團),而對於非活化酮亞胺的不對稱炔丙基化反應則困難的多,之前僅有一例相關報告,但也僅獲得了中等的對映選擇性。在之前研究中,楊曉瑜課題組利用手性磷酸催化氫化喹啉和偶氮二甲酸酯的不對稱芳香親電胺化反應實現α,α-二取代氫化喹啉高效動力學折開。

在此研究基礎上,該團隊近期又利用該策略應用於更具挑戰性的非環狀α-叔胺,首次成功利用手性磷酸催化苯胺和偶氮二甲酸二苄酯的不對稱遠程胺化反應首次實現了α-炔基叔胺的動力學折開。該方法有著優异的底物適用性和出色的動力學折開效果,並且α-氰基取代α-叔胺(Strecker反應產物)在此條件下也能獲得出色的折開效果。克級規模實驗以及對手性產物和原料豐富的衍生化反應也證明了該動力學折開方法在合成手性α-叔胺類化合物中的實用性。楊曉瑜課題組2017級聯合培養研究生潘永凱和2018級博士研究生王東磊為論文共同第一作者,上海科技大學為論文第一完成單位,楊曉瑜教授為論文通訊作者。以上工作都得到國家自然科學基金委和上海科技大學啟動資金的支持。

不對稱遠程胺化反應實現α-叔炔丙胺動力學折開

論文連結:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202106151

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.1c02331

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