來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
靶向血管平滑肌細胞（VSMC）錶型轉換是一種很有前景的動脈粥樣硬化治療方法。細胞能量代謝的關鍵調節因數PGC1α的失調與動脈粥樣硬化的發病機制有關，但其在動脈粥樣硬化中的作用仍存在爭議。
2021年6月24日，南京大學生命科學學院張辰宇、薑曉宏團隊和南京鼓樓醫院王東進團隊共同合作在Circulation Research（IF=17.37）線上發表題為”Smooth Muscle Overexpression of PGC1αAttenuates Atherosclerosis in Rabbits“的研究論文，該研究使用sm22α啟動子驅動的平滑肌特异性PGC-1α過表達轉基因兔，證明了過表達PGC-1α可通過抑制血管平滑肌錶型轉換來減輕高膽固醇飲食誘導的動脈粥樣硬化。總之，該研究證明了PGC1α在維持VSMC收縮錶型方面的關鍵作用，並強調了PGC1α對動脈粥樣硬化的治療潜力。
另外，2021年8月11日，南京大學張辰宇，閆超及中國科學院武漢病毒研究所張磊砢共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18.19）線上發表題為“Decreased inhibition of exosomal miRNAs on SARS-CoV-2 replication underlies poor outcomes in elderly people and diabetic patients”的研究論文，該研究探索了血清外泌體中的miRNA是否可以發揮抗病毒功能並影響老年人和糖尿病患者對COVID-19的反應。該研究首次證明迴圈外泌體miRNA可以直接抑制SARS-CoV-2複製，並可能為年輕人和老年人或患有合併症的人對COVID-19的反應差异提供可能的解釋（點擊閱讀）。
2021年3月29日，南京大學陳熹，張辰宇，閆超及李菁共同通訊在Cell Research發表題為“In vivo self-assembled small RNAs as a new generation of RNAi therapeutics”的研究論文，該研究提出了一種原理驗證策略，該策略以遺傳環路重程式設計宿主肝臟，以指導siRNA的合成和自組裝成分泌性外泌體，並通過迴圈外泌體促進siRNA的體內遞送。通過組合不同的遺傳環路模塊，體內組裝的siRNA被系統地分佈到多個組織或靶向特定組織（例如大腦），從而在這些組織中誘導有效的靶基因沉默。該研究策略的治療價值通過與多種疾病相關的關鍵靶點的程式設計沉默得以證明，這些靶點包括肺癌中的EGFR / KRAS，膠質母細胞瘤中的EGFR / TNC和肥胖症中的PTP1B。總體而言，該研究的策略代表了下一代RNAi治療科技，這使RNAi治療成為可能（點擊閱讀）。
2021年2月10日，南京大學陳熹，朱景寧及張辰宇共同通訊在Science Advances線上發表題為”Sperm microRNAs confer depression susceptibility to offspring“的研究論文，該研究顯示了抑鬱樣模型的F0雄性所生的F1後代在分子，神經元和行為水准上都容易遭受抑鬱樣症狀。精子小RNA，特別是microRNA（miRNA），在抑鬱樣模型的F0雄性中表現出不同的表達譜，並在F1後代中再現父系抑鬱樣錶型。反義鏈對合子中异常miRNA的中和，拯救了抑鬱樣模型F0雄性所生的F1後代中獲得的抑鬱樣錶型。從機制上講，精子miRNA可以將覈心神經元回路中的早期胚胎轉錄譜重塑為抑鬱樣錶型。總體而言，這些發現揭示了精子miRNA在抑鬱症遺傳中的因果作用，並為瞭解抑鬱症易感性的潜在機制提供了見識（點擊閱讀）。
針對該研究中首次構建平滑肌特异性PGC-1α過表達轉基因兔這一模型，該研究系統比較了現時常用的類比動脈粥樣硬化的動物模型（圖1）。該文章指出，現時，由於低飼養成本和較短造模時間，對動脈粥樣硬化的大部分研究仍在小鼠上進行。最近的小鼠模型首次揭示了PCSK9通過降低LDL受體的表達而新增血漿LDL濃度，提示了通過單克隆抗躰靶向PCKS9作為治療方法的潜力。
然而，小鼠和人類動脈粥樣硬化之間的差异巨大，與人類疾病相比，小鼠模型在血管系統中顯示出更多的炎症，囙此，針對炎症和相關途徑在小鼠中具有抗動脈粥樣硬化作用，但並不適用於人類。此外，小鼠動脈粥樣硬化斑塊缺乏厚的纖維帽，而且由於其血管較細，很少像人一樣使用冠狀動脈進行研究。同時，小鼠鈣化表現較少，而人破裂的斑塊中80%都存在鈣化，這是人動脈粥樣硬化常見的病理併發症，但不容易在小鼠體內重現。
圖1：兔、小鼠和猪動脈粥樣硬化模型的比較
與其他使用小鼠作為研究動脈粥樣硬化的模型不同的是，本文作者基於以下幾個原因選擇了日本長耳兔作為研究對象來更好地再現動脈粥樣硬化中的代謝和脂質變化：①實驗兔在動脈粥樣硬化模型飼料的飼喂下可以發生動脈粥樣硬化，而這一點在鼠類模式動物中是不存在的；②實驗兔體型適中，有較大的血管系統，可以提供充足的研究資料，同時可以進行各種手術操作；③另外實驗兔的膽固醇代謝模式和人較為相近。編者按中也再次強調了動物模型的重要性，肯定了該轉基因兔模型與傳統小鼠模型相比的優越性，更好地概括了動脈粥樣硬化內的代謝和脂質變化。
該研究亦提到，以往對PGC-1α的研究主要集中在肥胖和骨骼肌分化中的治療潜力，而PGC-1α在內皮和平滑肌調節中的多方面特性也使其成為動脈粥樣硬化的有趣靶點。該研究嘗試回答了兩個PGC-1α在動脈粥樣硬化研究領域的問題。該團隊前期研究發現大鼠平滑肌細胞PGC-1α可以抑制病理條件下VSMC的异常增殖，提示PGC-1α可能延緩動脈粥樣硬化的發生發展。但由於缺乏合適的動物模型，研究人員於2008年構建了首例平滑肌特异性過表達PGC-1α轉基因兔，雖然較之小鼠模型，構建和繁殖轉基因兔確實耗時耗力（耗時長達15年），但此項基於轉基因兔模型的研究首次顯示，血管中過表達PGC-1α具有延緩動脈粥樣硬化發生發展的作用，首次在體內證明了PGC-1α的血管保護作用。
與此同時，該研究也闡述了PGC-1α發揮動脈粥樣硬化防禦作用的潜在分子機制：SMC-PGC1α過表達通過調節PPARγ活性降低ERK1/2介導的ELK1磷酸化，從而維持VSMC的收縮形態。此外，在培養的HASMC和臨床樣本中也觀察到類似的血管保護作用。以上研究結果表明PGC1α在調節VSMC錶型和AS發病機制中發揮了有益的作用（圖2）。
圖2:PGC-1α通過調節VSMC錶型轉化改善動脈粥樣硬化
另外，本項研究也提出了一些值得思考的問題：（1）餵食＞0.5%的膽固醇會導致動脈內膜主要是富含單核巨噬細胞的纖維泡沫改變，類似於人類動脈粥樣硬化早期病變；餵食<0.5%的膽固醇，則表現出類似於晚期人類動脈粥樣硬化斑塊的形態。作者使用兔子模型類比人類動脈粥樣硬化早期病變，關注如何延緩動脈粥樣硬化的發展，那麼，PGC-1α是否會對臨床診斷前未經治療的人產生類似影響？另外，由於SMC的普遍存在於全身，PGC-1α的過表達是否會影響其他器官和非病變血管，以及靶向平滑肌細胞在人類這樣複雜的生物體內是否可行，都需要進一步的思考。（2）為了將基礎研究轉化到臨床，人類樣本是研究動脈粥樣硬化藥理學方法和治療機制的必要選擇，然而，動脈粥樣硬化的慢性性質和臨床表現往往出現在疾病終末期，限制了疾病前樣本採集，囙此必須使用臨床前模型來更好地解决這些問題。
綜上，該研究結果清楚地證明了兔子模型在動脈粥樣硬化研究中的有效性和價值，證明了PGC1α在維持VSMC收縮錶型中的關鍵作用和對動脈粥樣硬化的治療潜力。
參考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.120.317705？url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.319721
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