來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
肝內膽管癌（ICC）是膽管癌的亞型，是第二常見的肝癌，在過去的幾十年中，其發病率在全球範圍內不斷增加，亞洲的患病率更高。癌症相關成纖維細胞（CAF）通過招募骨髓源性抑制細胞（MDSC）來促進腫瘤生長。5-脂氧合酶（5-LO）在骨髓細胞中高度表達，對合成白三烯B4（LTB4）至關重要，後者通過作用於其受體2型白三烯B4受體（BLT2）參與腫瘤進展。
2021年8月13日，復旦大學何睿團隊在Hepatology（IF=17.43）線上發表題為“CAFs shape myeloid-derived suppressor cells to promote stemness of intrahepatic cholangiocarcinoma via 5-lipoxygenase”的研究論文，該研究揭示了CAF可能促進MDSC的幹細胞增强能力，從而為ICC攻擊和化療耐藥創造最佳支持微環境，並建議5-LO/LTB4-BLT2軸作為靶向癌症幹細胞的有希望的ICC化學抗性治療靶點。
肝內膽管癌（ICC）是膽管癌的亞型，是第二常見的肝癌，在過去的幾十年中，其發病率在全球範圍內不斷增加，亞洲的患病率更高。ICC通常無症狀，具有高度侵襲性和化療難治性，導致高死亡率。以α-SMA+癌症相關成纖維細胞（CAF）富集為特徵的顯著促纖維增生基質的存在是ICC的標誌性組織學特徵，這通常與排除T細胞浸潤但大量骨髓細胞浸潤有關。
癌症幹性被廣泛接受為腫瘤侵襲性背後的驅動力。越來越多的證據支持由腫瘤微環境（TME）提供的外在訊號，特別是來自病理啟動的基質細胞的各種分泌介質，對於塑造癌症幹性至關重要。囙此，闡明如何為癌症幹細胞優化創建支持性微環境的機制可能有助於解釋ICC的高侵襲性並確定新的治療靶點。
據報導，癌細胞誘導局部成纖維細胞轉化為CAF，後者又會分泌各種細胞因數來促進癌症幹性和腫瘤相關淋巴管生成。然而，作為ICC微環境的主要基質成分，CAF是否可以塑造TME以促進ICC幹性，在很大程度上尚不清楚。據報導，腫瘤浸潤骨髓源性抑制細胞（MDSC）中新增的花生四烯酸（AA）代謝通過下游PEG2影響其免疫抑制功能。值得注意的是，早期的研究表明，AA代謝下游白三烯合成的關鍵酶5-脂氧合酶（5-LO）介導中性粒細胞在鼠乳腺癌模型中促進高轉移細胞肺定植的能力。然而，關於調節TME內MDSCs幹性促進功能的因素知之甚少。
該研究RNA測序分析顯示，與來自ICC患者的血液MDSC相比，癌症MDSC中豐富的代謝途徑但减少了炎症途徑。ICC患者來源的CAF的共注射促進了原位ICC模型中的癌症幹性，該模型因MDSC耗竭而减弱。來自CAF培養的MDSC的條件培養基（CM）顯著促進了ICC細胞中的腫瘤球形成效率和幹性標記基因表達。CAF-CM刺激新增了MDSCs中5-LO的表達和活性，而5-LO抑制劑在體外和體內損害了MDSCs的幹細胞增强能力。此外，主要由CAF表達的IL-6和IL-33介導了MDSC中過度活化的5-LO代謝。該研究將LTB4-BLT2軸確定為5-LO促進癌症幹性的關鍵下游代謝物信號傳導。最後，BLT2阻斷增强了ICC患者衍生異種移植（PDX）模型的化療功效。
總之，該研究揭示了CAF可能促進MDSC的幹細胞增强能力，從而為ICC攻擊和化療耐藥創造最佳支持微環境，並建議5-LO/LTB4-BLT2軸作為靶向癌症幹細胞的有希望的ICC化學抗性治療靶點。
參考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32099
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