J,Hepatol(IF=25)|,華中科技大學等多組織合作,田德安等揭示非酒精性脂肪性肝炎向肝細胞癌轉化的潜在機理

調節性T細胞通過創造促進腫瘤細胞存活的免疫抑制環境來削弱癌症免疫監視。在NASH肝臟中,嗜中性粒細胞胞外殺菌網絡與先天免疫和適應性免疫有關。然而,在非酒精性脂肪性肝炎相關肝細胞癌的發展過程中,NETs如何與Tregs相互作用尚不清楚。NET升高與肝臟Treg水准呈正相關。中性粒細胞是肝臟炎症和損傷期間活躍的主要先天免疫細胞。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

調節性T細胞(Tregs)通過創造促進腫瘤細胞存活的免疫抑制環境來削弱癌症免疫監視。在NASH肝臟中,嗜中性粒細胞胞外殺菌網絡(NET)與先天免疫和適應性免疫有關。然而,在非酒精性脂肪性肝炎相關肝細胞癌(NASH-HCC)的發展過程中,NETs如何與Tregs相互作用尚不清楚。

2021年8月4日,俄亥俄州立大學Allan Tsung及華中科技大學田德安共同通訊在Journal of Hepatology(IF=25.08)線上發表題為“Regulatory T cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis”的研究論文,該研究發現NASH肝臟中CD4+ T細胞的絕對數量減少,但Treg亞群選擇性新增。消耗Tregs顯著抑制NASH中HCC的發生和進展。NET升高與肝臟Treg水准呈正相關。RNA-seq資料顯示NET影響幼稚CD4+ T細胞中的基因譜,並使平衡向Treg傾斜,大多數差异表達基因富含線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)。NETs通過促進線粒體呼吸可以促進Treg分化。NET對幼稚CD4+ T細胞的代謝重程式設計需要Toll樣受體4(TLR4)。使用PAD4-/-小鼠或DNase I處理體內NETs的阻斷降低了Tregs的活性。

總之,該研究發現Tregs可以抑制NASH惡變前階段的免疫監視。NETs通過代謝重程式設計促進Treg活性,促進NASH中先天免疫和適應性免疫之間的串擾。針對NETs和Treg相互作用的療法可以提供一種潜在的策略來預防NASH中的HCC。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界範圍內迅速發展的醫學問題,困擾著很大一部分西方人口,並在开发中国家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一種侵襲性形式。在美國,10-20%的NASH患者會發展為終末期肝病(即肝硬化),並且在5-10年內容易發展為肝細胞癌(HCC)。迄今為止,現代醫學未能封锁或逆轉NASH及其併發症(如HCC)的進展。仍然缺乏對HCC如何在NASH肝臟中發展的透徹瞭解。

免疫系統監控身體並清除异常細胞,但許多癌細胞設法逃脫並形成腫瘤。特定的免疫細胞可以消除衰老和癌前細胞,這一過程稱為癌症免疫監視。NASH肝臟具有炎症和异常代謝以及持續的肝臟再生。然而,現時尚不清楚NASH肝臟中的免疫環境如何受到損害,導致免疫識別功能障礙,無法將轉化細胞識別為异常細胞。最近的研究表明,CD4+ T細胞通過消除腫瘤細胞或間接調節腫瘤微環境,在癌症免疫監視中發揮關鍵作用。CD4+ T細胞的缺失促進了NASH相關HCC(NASH-HCC)的肝癌發生,此外,分泌IFN-γ的T輔助1(Th1)CD4+ T細胞已被證明可以控制對癌前肝細胞的免疫監視。

文章模式圖(圖源自Journal of Hepatology

值得注意的是,免疫系統也是一把雙刃劍,具有促進癌症發展的交替作用,因為某些免疫細胞會產生免疫抑制微環境,使腫瘤細胞能够存活。調節性T細胞(Tregs)是CD4+ T細胞的免疫抑制亞群,其特徵是表達主轉錄因數FoxP3,對於維持免疫耐受和體內平衡至關重要。Tregs會損害保護性癌症免疫監視。長期以來,一直觀察到Treg浸潤到HCC患者腫瘤組織中的新增,並建議將其作為潜在的預後標誌物和治療干預目標。然而,仍然缺乏對Tregs在從NASH到HCC發展的癌前過程中作用的明確機制理解。

中性粒細胞是肝臟炎症和損傷期間活躍的主要先天免疫細胞。有趣的是,長期以來一直在脂肪性肝炎中觀察到嗜中性粒細胞的小葉浸潤。中性粒細胞可以釋放稱為嗜中性粒細胞胞外殺菌網絡(NET)的染色質相關網絡的發現開闢了一個令人興奮的研究領域。在這項研究中,證明NETs通過代謝重程式設計調節Tregs,這反過來又創造了一個免疫抑制性肝臟微環境,有利於NASH肝臟中癌細胞的發育和生長。

參考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)01962-0/fulltext#%20

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資料標籤: 中性粒細胞 nash 肝臟
本文標題: J,Hepatol(IF=25)|,華中科技大學等多組織合作,田德安等揭示非酒精性脂肪性肝炎向肝細胞癌轉化的潜在機理
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