來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
調節性T細胞(Tregs)通過創造促進腫瘤細胞存活的免疫抑制環境來削弱癌症免疫監視。在NASH肝臟中,嗜中性粒細胞胞外殺菌網絡(NET)與先天免疫和適應性免疫有關。然而,在非酒精性脂肪性肝炎相關肝細胞癌(NASH-HCC)的發展過程中,NETs如何與Tregs相互作用尚不清楚。
2021年8月4日,俄亥俄州立大學Allan Tsung及華中科技大學田德安共同通訊在Journal of Hepatology(IF=25.08)線上發表題為“Regulatory T cell and neutrophil extracellular trap interaction contributes to carcinogenesis in non-alcoholic steatohepatitis”的研究論文,該研究發現NASH肝臟中CD4+ T細胞的絕對數量減少,但Treg亞群選擇性新增。消耗Tregs顯著抑制NASH中HCC的發生和進展。NET升高與肝臟Treg水准呈正相關。RNA-seq資料顯示NET影響幼稚CD4+ T細胞中的基因譜,並使平衡向Treg傾斜,大多數差异表達基因富含線粒體氧化磷酸化(OXPHOS)。NETs通過促進線粒體呼吸可以促進Treg分化。NET對幼稚CD4+ T細胞的代謝重程式設計需要Toll樣受體4(TLR4)。使用PAD4-/-小鼠或DNase I處理體內NETs的阻斷降低了Tregs的活性。
總之,該研究發現Tregs可以抑制NASH惡變前階段的免疫監視。NETs通過代謝重程式設計促進Treg活性,促進NASH中先天免疫和適應性免疫之間的串擾。針對NETs和Treg相互作用的療法可以提供一種潜在的策略來預防NASH中的HCC。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是世界範圍內迅速發展的醫學問題,困擾著很大一部分西方人口,並在开发中国家迅速蔓延。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的一種侵襲性形式。在美國,10-20%的NASH患者會發展為終末期肝病(即肝硬化),並且在5-10年內容易發展為肝細胞癌(HCC)。迄今為止,現代醫學未能封锁或逆轉NASH及其併發症(如HCC)的進展。仍然缺乏對HCC如何在NASH肝臟中發展的透徹瞭解。
免疫系統監控身體並清除异常細胞,但許多癌細胞設法逃脫並形成腫瘤。特定的免疫細胞可以消除衰老和癌前細胞,這一過程稱為癌症免疫監視。NASH肝臟具有炎症和异常代謝以及持續的肝臟再生。然而,現時尚不清楚NASH肝臟中的免疫環境如何受到損害,導致免疫識別功能障礙,無法將轉化細胞識別為异常細胞。最近的研究表明,CD4+ T細胞通過消除腫瘤細胞或間接調節腫瘤微環境,在癌症免疫監視中發揮關鍵作用。CD4+ T細胞的缺失促進了NASH相關HCC(NASH-HCC)的肝癌發生,此外,分泌IFN-γ的T輔助1(Th1)CD4+ T細胞已被證明可以控制對癌前肝細胞的免疫監視。
文章模式圖(圖源自Journal of Hepatology)
值得注意的是,免疫系統也是一把雙刃劍,具有促進癌症發展的交替作用,因為某些免疫細胞會產生免疫抑制微環境,使腫瘤細胞能够存活。調節性T細胞(Tregs)是CD4+ T細胞的免疫抑制亞群,其特徵是表達主轉錄因數FoxP3,對於維持免疫耐受和體內平衡至關重要。Tregs會損害保護性癌症免疫監視。長期以來,一直觀察到Treg浸潤到HCC患者腫瘤組織中的新增,並建議將其作為潜在的預後標誌物和治療干預目標。然而,仍然缺乏對Tregs在從NASH到HCC發展的癌前過程中作用的明確機制理解。
中性粒細胞是肝臟炎症和損傷期間活躍的主要先天免疫細胞。有趣的是,長期以來一直在脂肪性肝炎中觀察到嗜中性粒細胞的小葉浸潤。中性粒細胞可以釋放稱為嗜中性粒細胞胞外殺菌網絡(NET)的染色質相關網絡的發現開闢了一個令人興奮的研究領域。在這項研究中,證明NETs通過代謝重程式設計調節Tregs,這反過來又創造了一個免疫抑制性肝臟微環境,有利於NASH肝臟中癌細胞的發育和生長。
參考消息:
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)01962-0/fulltext#%20
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