J,Hepatol(IF=25)|,空軍軍醫大學等多組織合作,何顯力等發現肝細胞癌潜在的治療靶點

肝母細胞瘤和肝細胞癌都表現出顯著的癌症幹細胞特徵。此外,這兩種疾病的發展都與CSC的存在密切相關。然而,BEX1是否調節肝臟CSCs的生物學行為和肝癌的發生尚不清楚。相比之下,下調BEX1表達釋放RUNX3並抑制非CSC-HCC中Wnt/β-catenin信號傳導的啟動。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

肝母細胞瘤(HB)和肝細胞癌(HCC)都表現出顯著的癌症幹細胞(CSC)特徵。此外,這兩種疾病的發展都與CSC的存在密切相關。腦表達的X連鎖蛋白1(BEX1)是一種細胞內信號轉導器或調節器,其特徵首先在於它在用視黃酸處理後在F9畸胎瘤細胞中的表達降低。然而,BEX1是否調節肝臟CSCs的生物學行為和肝癌的發生尚不清楚。

2021年7月1日,浙江大學劉朝旭,空軍軍醫大學何顯力及Chen Zhangqian共同通訊在Journal of Hepatology(IF=25.08)線上發表題為“DNMT1-mediated methylation of BEX1 regulates stemness and tumorigenicity in liver cancer”的研究論文,該研究將BEX1鑒定為肝臟CSC自我更新所需的新型CSC標記物。此外,zebularine是一種有效的DNMT1抑制劑,可以通過消除錶觀遺傳抑制來誘導BEX1的重新啟動。值得注意的是,BEX1在HB和CSC-HCC患者中高表達,但在非CSC HCC患者中不表達。此外,DNMT1介導的BEX1啟動子甲基化導致HB、CSC-HCC和非CSC-HCC患者的BEX1表達模式不同。從機制上講,BEX1與RUNX3相互作用以阻斷其對β-連環蛋白轉錄的抑制,從而導致Wnt/β-catenin信號傳導的啟動以及HB和CSC-HCC的幹性維持。相比之下,下調BEX1表達釋放RUNX3並抑制非CSC-HCC中Wnt/β-catenin信號傳導的啟動。

總之,該研究發現BEX1在DNMT1的調控下,是通過啟動Wnt/β-catenin信號傳導進行肝臟CSCs自我更新和維持所必需的,使BEX1成為HB和CSC-HCC中潜在有價值的治療靶點。

癌症幹細胞(CSC)理論表明,腫瘤內的細胞按等級組織,並且具有自我更新和分化特徵的幹細胞樣細胞亞群是癌症進展、復發和轉移的原因。已經確定了生物標誌物在肝CSC分化中的適用性,包括CD133、Sal樣蛋白4(SALL4)和上皮細胞粘附分子(EpCAM)。在肝臟CSC中,一種或多種高度保守的幹細胞訊號通路被過度啟動,如Wnt/β-catenin、Notch和Hedgehog。

此外,NANOG、OCT4、SOX2和c-MYC等轉錄因數也在CSCs的自我更新中發揮關鍵作用。c-MYC是一種在肝癌中异常表達的轉錄因數,包括肝母細胞瘤(HB)和肝細胞癌(HCC)。HB是3歲以下嬰兒最常見的肝癌類型。在成人中,HCC是最常見的肝癌形式。儘管HB和HCC在病因、組織學錶型和遺傳背景方面存在顯著差异,但這兩種疾病的發展與CSC的存在密切相關。

腦表達的X連鎖蛋白1(BEX1)是一種細胞內信號轉導器或調節器,其特徵首先在於它在用視黃酸處理後在F9畸胎瘤細胞中的表達降低。已經報導BEX1參與神經幹細胞的分化。此外,BEX1表達與損傷後骨骼肌的修復密切相關,表明它可能對成體幹細胞產生影響。然而,BEX1是否調節肝臟CSCs的生物學行為和肝癌的發生尚不清楚。

現有證據表明,DNA甲基化是一種關鍵的錶觀遺傳重程式設計機制,在幹細胞生物學中起著至關重要的作用。例如,DNA甲基轉移酶抑制劑可以顯著提高重程式設計過程的整體效率。此外,據報導,神經球細胞中DNA甲基轉移酶抑制劑可啟動多能性相關基因。

DNA甲基化由以下3種主要類型的DNA甲基轉移酶(DNMT)執行:DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。DNMT3A和DNMT3B在建立從頭DNA甲基化中起關鍵作用,而DNMT1通過細胞分裂維持DNA甲基化。考慮到BEX1在各種腫瘤中受到錶觀遺傳沉默,該研究試圖檢查在肝細胞癌中BEX1是否也受錶觀遺傳調控。

在這項研究中,將BEX1鑒定為一種癌胚蛋白,以及一種新的HB和HCC幹細胞標記物。重要的是,該研究結果表明BEX1在調節HB、CSC-HCC和非CSC HCC的CSC特性中起著關鍵作用。囙此,BEX1可作為診斷的生物標誌物和HB和CSC-HCC的潜在藥物靶點。

參考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)01845-6/fulltext#%20

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