I型光敏劑vs II型光敏劑
光動力學療法（PDT）是一種新興的治療管道，尤其是在癌症等重大疾病方面具有巨大的應用前景。在這一治療方法中，外源激發光輻照激發光敏劑產生具有細胞毒性的活性氧（ROS）來對腫瘤進行殺傷。一般來說，產生活性氧主要有兩條途徑：一是電子轉移途徑，I型光敏劑受光激發並於周邊的基底物質（如還原輔酶、胺基酸等）發生電子轉移產生羥基自由基；二是能量轉移途徑，II型光敏劑受到光激發，將能量傳遞給氧氣產生單線態氧。與單線態氧相比，羥基自由基的化學活性更高，是更具細胞殺傷力的活性氧物質。不僅如此，與II型光敏劑相比，I型光敏劑無需依賴氧氣，對於腫瘤乏氧區域具有更好的治療效果。
（圖片來源：Adv. Mater.，DOI: 10.1002/adma.202103748）
激發光條件有待改善
現時大多數有機光敏劑都是II型光敏劑，而具有聚集誘導發光（AIE）特徵的光敏劑則能展現I型光敏劑的特點。然而，為了發揮AIE活性光敏劑的作用，一般需要利用紫外-可見光（200-700 nm）進行激發。這類波長的光源對組織的穿透有限，無法發揮診療效能，而具有長波長光學視窗的AIE活性光敏劑製備往往又非常複雜。囙此，儘管AIE活性光敏劑對於提升PDT的治療效果來說意義重大，但開發含有AIE活性光敏劑的多功能資料平臺長期以來都是艱巨的挑戰。
新型納米平臺實現羥基自由基產出的“三級跳”
為了優化改善AIE活性光敏劑的診療效能，唐本忠院士和深圳大學的王東等人聯合提出了一種新型資料設計製備方法，構建了一種智慧的腫瘤微環境響應型多功能納米平臺（MUM NPs）。該平臺由AIE活性光敏劑、上轉換納米顆粒和二氧化錳組成，不僅展現出了乏氧耐受和深穿透的診療特點，還能實現ROS水准的“三級跳”、大幅提升羥基自由基的產出，最終發揮成像引導的光動力學治療作用。相關工作以“Triple-Jump Photodynamic Theranostics: MnO2 Combined Upconversion Nanoplatforms Involving a Type-I Photosensitizer with Aggregation-Induced Emission Characteristics for Potent Cancer Treatment”為題發表在Advanced Materials。
一、AIE活性光敏劑的合成
正如圖1所示，研究首先合成了AIE活性光敏劑MeOTTI，這一分子由二氫化茚-1,3-二酮（電子受體）、二甲氧基改性三苯胺（電子供體）以及噻吩片段構成，具有極强的D-A相互作用和擴展化的π共軛。通過檢測MeOTTI在二氯甲烷/己烷溶劑中的光致發光譜，研究發現隨著己烷比例的提高，發光強度可發生最高800倍的提升變化，證明了MeOTTI具有顯著的AIE特徵。不僅如此，ESR等表徵也證實了MeOTTI可通過I型敏化過程產生自由基。
圖1“三級跳”光動力診療示意圖
二、MUM NPs助力羥基自由基產出“三級跳”
隨後，研究利用兩親性的DSPE-PEG2000-SH裝載疏水的上轉換納米顆粒和MeOTTI分子，將其限制在內部空間中，同時DSPE-PEG2000-SH尾端的巰基可與高錳酸鉀進行氧化還原反應，從而在外部空間形成二氧化錳殼層，最終制得MUM NPs。由於上轉換納米顆粒的存在，研究利用長波長的近紅外（980 nm）雷射對資料進行激發，發現只在704 nm處出現發射峰（正是MeOTTI在545 nm雷射輻照下的發射峰），說明980 nm雷射輻照下上轉換納米顆粒產生的發射被MeOTTI所吸收，並最終轉變成MeOTTI的發射。進一步地在980 nm雷射輻照下進行ROS檢測發現，與單純的MeOTTI相比，MUM NPs可產生非常可觀的ROS（自由基）水准。這些結果說明，在MUM NPs中，上轉換納米顆粒可介導實現近紅外波長下激發AIE活性光敏劑產生自由基。更重要的是，MUM NPs的二氧化錳殼層可與腫瘤細胞中過度表達的谷胱甘肽（GSH）反應，消耗GSH的同時產生錳離子，通過清除GSH可提升細胞內ROS（包括羥基自由基）水准。而產生的錳離子也可將過氧化氫轉變成羥基自由基，囙此通過MeOTTI、二氧化錳以及錳離子三方面的共同作用，可實現羥基自由基產出的三級跳（圖2）。
圖2 MUM NPs的光學和產生ROS的表徵
三、活體診療效果
作者還通過瘤內注射的管道驗證了MUM NPs在小鼠模型中的抗癌診療效果。如圖3所示，MUM NPs可實現體內的螢光成像，在12小時內有效停留在腫瘤區域。不僅如此，MUM NPs釋放的二價錳離子可在酸性過氧化氫環境中發生還原，影響T1加權的磁共振成像（MRI）過程，並最終强化腫瘤的MRI效果。最後，在激發的輻照下，MUM NPs可强力抑制腫瘤的增殖並破壞腫瘤血管組織，實現高效的抗腫瘤治療。
圖3 MUM NPs實現體內螢光-磁共振雙成像模式
結論：在這項研究中，作者基於AIE活性光敏劑成功地發展了一種可清除GSH和受NIR調節的智慧納米平臺。在這一平臺中，上轉換納米顆粒和光敏劑MeOTTI之間的Förster共振能量轉移（FRET）可使激發光波長從紫外-可見區域延長到近紅外區域，顯著强化了光學診療劑的組織穿透深度和羥基自由基產出效率。而腫瘤微環境響應的二氧化錳殼層分解可有效降低胞內GSH的表達，從而提升了羥基自由基的水准。同時，反應產生的錳離子能够催化過氧化氫產生羥基自由基，最終實現螢光-磁共振雙成像引導的強效光動力學治療。
文獻連結：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.202103748
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