來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus)對激素受體(HR)陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前婦女的有效性尚不清楚,這些婦女在接受選擇性雌激素受體調節劑(SERM)時出現疾病進展。
2021年8月26日,中國醫學科學院/北京協和醫學院徐兵河團隊在JAMA Oncology線上發表題為“Effectiveness of Adding Everolimus to the First-line Treatment of Advanced Breast Cancer in Premenopausal Women Who Experienced Disease Progression While Receiving Selective Estrogen Receptor Modulators,A Phase 2 Randomized Clinical Trial”的研究論文,該研究是一項多中心、開放標籤的2期隨機臨床試驗,依維莫司加來曲唑對比單獨來曲唑作為一線治療,於2014年12月8日至2018年9月26日進行。參與者包括HR陽性、ERBB2陰性晚期乳腺癌的絕經前女性,她們在接受SERM時經歷了疾病進展。者以1:1的比例隨機分配接受依維莫司(每天一次口服10mg)加來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 101)或單獨使用來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 98)。兩組均在每個28天週期的第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg。如果發生疾病進展,則允許來曲唑組中的患者交叉接受依維莫司和來曲唑。主要終點是無進展生存期(PFS),定義為從隨機分組到確認疾病進展或因任何原因死亡的時間。
該研究共有199名女性(平均[SD]年齡,44.3 [6.3]歲)被隨機分組。與單獨接受來曲唑的患者相比,接受依維莫司加來曲唑的患者獲得了顯著更長的中比特PFS(19.4個月[95% CI,16.3-22.0個月] vs 12.9個月[95% CI,7.6-15.7個月];風險比,0.64 [95 % CI,0.46-0.89];P = .008)。來曲唑組98名患者中共有56名(57.1%)也接受依維莫司治療。交叉後的中比特PFS為5.5個月(95% CI,3.8-8.2個月)。
總之,在這項隨機臨床試驗中,接受依維莫司聯合來曲唑治療的HR陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前患者的PFS顯著長於單獨接受來曲唑治療的患者。結果表明,即使在疾病進展後接受相同內分泌藥物治療的患者中,依維莫司也是有效的。
另外,2021年2月12日,中國醫學科學院/北京協和醫學院徐兵河團隊在LancetOncology線上發表題為“Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre,open-label,randomised,controlled,phase 3 trial”的研究論文,這是一項在中國29家醫院進行的開放標籤、隨機、對照、3期試驗。該研究從2017年7月31日至2018年10月30日期間,267名患者被納入並隨機分配。134名患者接受了吡羅替尼加卡培他濱,132名患者接受了拉帕替尼(lapatinib)加卡培他濱。在2019年3月31日中期分析的數據截止時,吡羅替尼加卡培他濱的中比特無進展生存期(12·5個月)比拉帕替尼加卡培他濱(6·8個月;風險比0·39;一側p<0·0001)。最常見的3級或更嚴重的不良事件是腹瀉(吡羅替尼組41 [31%]比拉帕替尼組11 [8%])和手足綜合征(22 [16%]比20 [15%])。吡羅替尼組14名(10%)患者和拉帕替尼組11名(8%)患者報告了嚴重不良事件。吡羅替尼組未報告與治療相關的死亡,拉帕替尼組中的1例猝死被認為與治療相關。總之,與拉帕替尼聯合卡培他濱相比,吡羅替尼聯合卡培他濱顯著改善了無進展生存期,且毒性可控,可考慮作為曲妥珠單抗聯合化療後HER2陽性轉移性乳腺癌患者的替代治療選擇(點擊閱讀)。
通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)-哺乳動物雷帕黴素靶點(mTOR)通路來克服內分泌抵抗的概念得到了口服依維莫司的乳腺癌試驗-2(BOLERO-2)的證實,在之前接受另一種芳香酶抑制劑(AI)治療時出現疾病進展的絕經後婦女中,其中與單獨依西美坦治療相比,TOR抑制劑依維莫司加依西美坦聯合治療導致更長的無進展生存期(PFS)。這一發現以及細胞週期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑在後續試驗中的成功,徹底改變了激素受體(HR)陽性、ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經後患者的治療策略。
雖然年輕的乳腺癌患者往往表現出更具侵襲性的疾病形式,但絕經前婦女通常接受類似於絕經後婦女接受的內分泌治療(除了新增卵巢抑制)。然而,證據表明乳腺癌相關的基因、腫瘤抑制基因和訊號通路相關基因的分子改變方面,絕經前和絕經後婦女存在顯著生物學差异。
絕經前患者在乳腺癌臨床試驗中的代表性不足;囙此,該人群中治療的數據通常是有限的。此外,PI3K-AKT-mTOR通路的啟動更有可能在先前接受過AI治療的患者中得到增强,從而加劇內分泌抵抗。鑒於此背景,mTOR抑制是否也能克服在接受選擇性雌激素受體調節劑(SERM)治療後,絕經前婦女的內分泌抵抗尚不清楚。
該研究是一項多中心、開放標籤的2期隨機臨床試驗,依維莫司加來曲唑對比單獨來曲唑作為一線治療,於2014年12月8日至2018年9月26日進行。參與者包括HR陽性、ERBB2陰性晚期乳腺癌的絕經前女性,她們在接受SERM時經歷了疾病進展。者以1:1的比例隨機分配接受依維莫司(每天一次口服10mg)加來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 101)或單獨使用來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 98)。兩組均在每個28天週期的第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg。如果發生疾病進展,則允許來曲唑組中的患者交叉接受依維莫司和來曲唑。主要終點是無進展生存期(PFS),定義為從隨機分組到確認疾病進展或因任何原因死亡的時間。
該研究共有199名女性(平均[SD]年齡,44.3 [6.3]歲)被隨機分組。與單獨接受來曲唑的患者相比,接受依維莫司加來曲唑的患者獲得了顯著更長的中比特PFS(19.4個月[95% CI,16.3-22.0個月] vs 12.9個月[95% CI,7.6-15.7個月];風險比,0.64 [95 % CI,0.46-0.89];P = .008)。來曲唑組98名患者中共有56名(57.1%)也接受依維莫司治療。交叉後的中比特PFS為5.5個月(95% CI,3.8-8.2個月)。
總之,在這項隨機臨床試驗中,接受依維莫司聯合來曲唑治療的HR陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前患者的PFS顯著長於單獨接受來曲唑治療的患者。結果表明,即使在疾病進展後接受相同內分泌藥物治療的患者中,依維莫司也是有效的。
參考消息:
https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2783528
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