JAMA,Oncology,|,突破!徐兵河團隊發現一線治療絕經前女性晚期乳腺癌中添加依維莫司是有效的

哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑制劑依維莫司對激素受體陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前婦女的有效性尚不清楚,這些婦女在接受選擇性雌激素受體調節劑時出現疾病進展。兩組均在每個28天週期的第1天皮下注射戈舍瑞林3.6mg。結果表明,即使在疾病進展後接受相同內分泌藥物治療的患者中,依維莫司也是有效的。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑依維莫司(everolimus)對激素受體(HR)陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前婦女的有效性尚不清楚,這些婦女在接受選擇性雌激素受體調節劑(SERM)時出現疾病進展。

2021年8月26日,中國醫學科學院/北京協和醫學院徐兵河團隊在JAMA Oncology線上發表題為“Effectiveness of Adding Everolimus to the First-line Treatment of Advanced Breast Cancer in Premenopausal Women Who Experienced Disease Progression While Receiving Selective Estrogen Receptor Modulators,A Phase 2 Randomized Clinical Trial”的研究論文,該研究是一項多中心、開放標籤的2期隨機臨床試驗,依維莫司加來曲唑對比單獨來曲唑作為一線治療,於2014年12月8日至2018年9月26日進行。參與者包括HR陽性、ERBB2陰性晚期乳腺癌的絕經前女性,她們在接受SERM時經歷了疾病進展。者以1:1的比例隨機分配接受依維莫司(每天一次口服10mg)加來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 101)或單獨使用來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 98)。兩組均在每個28天週期的第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg。如果發生疾病進展,則允許來曲唑組中的患者交叉接受依維莫司和來曲唑。主要終點是無進展生存期(PFS),定義為從隨機分組到確認疾病進展或因任何原因死亡的時間。

該研究共有199名女性(平均[SD]年齡,44.3 [6.3]歲)被隨機分組。與單獨接受來曲唑的患者相比,接受依維莫司加來曲唑的患者獲得了顯著更長的中比特PFS(19.4個月[95% CI,16.3-22.0個月] vs 12.9個月[95% CI,7.6-15.7個月];風險比,0.64 [95 % CI,0.46-0.89];P = .008)。來曲唑組98名患者中共有56名(57.1%)也接受依維莫司治療。交叉後的中比特PFS為5.5個月(95% CI,3.8-8.2個月)。

總之,在這項隨機臨床試驗中,接受依維莫司聯合來曲唑治療的HR陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前患者的PFS顯著長於單獨接受來曲唑治療的患者。結果表明,即使在疾病進展後接受相同內分泌藥物治療的患者中,依維莫司也是有效的。

另外,2021年2月12日,中國醫學科學院/北京協和醫學院徐兵河團隊在LancetOncology線上發表題為“Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer(PHOEBE):a multicentre,open-label,randomised,controlled,phase 3 trial”的研究論文,這是一項在中國29家醫院進行的開放標籤、隨機、對照、3期試驗。該研究從2017年7月31日至2018年10月30日期間,267名患者被納入並隨機分配。134名患者接受了吡羅替尼加卡培他濱,132名患者接受了拉帕替尼(lapatinib)加卡培他濱。在2019年3月31日中期分析的數據截止時,吡羅替尼加卡培他濱的中比特無進展生存期(12·5個月)比拉帕替尼加卡培他濱(6·8個月;風險比0·39;一側p<0·0001)。最常見的3級或更嚴重的不良事件是腹瀉(吡羅替尼組41 [31%]比拉帕替尼組11 [8%])和手足綜合征(22 [16%]比20 [15%])。吡羅替尼組14名(10%)患者和拉帕替尼組11名(8%)患者報告了嚴重不良事件。吡羅替尼組未報告與治療相關的死亡,拉帕替尼組中的1例猝死被認為與治療相關。總之,與拉帕替尼聯合卡培他濱相比,吡羅替尼聯合卡培他濱顯著改善了無進展生存期,且毒性可控,可考慮作為曲妥珠單抗聯合化療後HER2陽性轉移性乳腺癌患者的替代治療選擇(點擊閱讀)。

通過抑制磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(AKT)-哺乳動物雷帕黴素靶點(mTOR)通路來克服內分泌抵抗的概念得到了口服依維莫司的乳腺癌試驗-2(BOLERO-2)的證實,在之前接受另一種芳香酶抑制劑(AI)治療時出現疾病進展的絕經後婦女中,其中與單獨依西美坦治療相比,TOR抑制劑依維莫司加依西美坦聯合治療導致更長的無進展生存期(PFS)。這一發現以及細胞週期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑在後續試驗中的成功,徹底改變了激素受體(HR)陽性、ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經後患者的治療策略。

雖然年輕的乳腺癌患者往往表現出更具侵襲性的疾病形式,但絕經前婦女通常接受類似於絕經後婦女接受的內分泌治療(除了新增卵巢抑制)。然而,證據表明乳腺癌相關的基因、腫瘤抑制基因和訊號通路相關基因的分子改變方面,絕經前和絕經後婦女存在顯著生物學差异。

絕經前患者在乳腺癌臨床試驗中的代表性不足;囙此,該人群中治療的數據通常是有限的。此外,PI3K-AKT-mTOR通路的啟動更有可能在先前接受過AI治療的患者中得到增强,從而加劇內分泌抵抗。鑒於此背景,mTOR抑制是否也能克服在接受選擇性雌激素受體調節劑(SERM)治療後,絕經前婦女的內分泌抵抗尚不清楚。

該研究是一項多中心、開放標籤的2期隨機臨床試驗,依維莫司加來曲唑對比單獨來曲唑作為一線治療,於2014年12月8日至2018年9月26日進行。參與者包括HR陽性、ERBB2陰性晚期乳腺癌的絕經前女性,她們在接受SERM時經歷了疾病進展。者以1:1的比例隨機分配接受依維莫司(每天一次口服10mg)加來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 101)或單獨使用來曲唑(每天一次口服2.5mg)(n = 98)。兩組均在每個28天週期的第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg。如果發生疾病進展,則允許來曲唑組中的患者交叉接受依維莫司和來曲唑。主要終點是無進展生存期(PFS),定義為從隨機分組到確認疾病進展或因任何原因死亡的時間。

該研究共有199名女性(平均[SD]年齡,44.3 [6.3]歲)被隨機分組。與單獨接受來曲唑的患者相比,接受依維莫司加來曲唑的患者獲得了顯著更長的中比特PFS(19.4個月[95% CI,16.3-22.0個月] vs 12.9個月[95% CI,7.6-15.7個月];風險比,0.64 [95 % CI,0.46-0.89];P = .008)。來曲唑組98名患者中共有56名(57.1%)也接受依維莫司治療。交叉後的中比特PFS為5.5個月(95% CI,3.8-8.2個月)。

總之,在這項隨機臨床試驗中,接受依維莫司聯合來曲唑治療的HR陽性/ERBB2陰性晚期乳腺癌絕經前患者的PFS顯著長於單獨接受來曲唑治療的患者。結果表明,即使在疾病進展後接受相同內分泌藥物治療的患者中,依維莫司也是有效的。

參考消息:

https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2783528

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