來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
儘管非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的患病率已急劇上升至全球成年人口的25%,但由於潜在分子機制的不確定性,尚未準予對該疾病的藥物干預。眾所周知,線粒體功能障礙是NAFLD發展的重要因素。線粒體抗病毒訊號蛋白(MAVS)是宿主防禦病毒感染的關鍵訊號轉接器。然而,MAVS在NAFLD進展過程中線粒體代謝中的作用仍然未知。
2021年8月26日,武漢大學李紅良,楊娟及白蘭共同通訊在Hepatology(IF=17.425)線上發表了題為“A conventional immune regulator MAVS blocks hepaticsteatosis via maintaining mitochondrial homeostasis”的研究成果。該研究發現經典的免疫調控分子MAVS在線粒體能量代謝調控中發揮關鍵作用,並詳細闡明了MAVS調控代謝疾病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重要功能及機制,為靶向免疫分子治療NAFLD提供了新的理念和策略。
另外,2021年7月26日,武漢大學李紅良及中南大學蔡菁菁共同通訊在Hepatology(IF=17.43)線上發表了題為“Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiac Remodeling Risk: Pathophysiological Mechanisms and Clinical Implications”的綜述文章,該綜述強調了將NAFLD與心臟重塑發展聯系起來的潜在機制,並總結了證明這兩個實體之間緊密聯系的臨床證據(點擊閱讀)。
2021年7月17日,武漢大學李紅良,袁玉峰及楊海龍共同通訊在Hepatology(IF=17.43)線上發表了題為“The E3 ubiquitin ligase RNF5 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis via ubiquitin-mediated degradation of HRD1”的研究成果,該研究發現RNF5通過泛素介導的蛋白酶體途徑的靶向降解HRD1抑制NASH進展。靶向RNF5-HRD1軸可能為NASH的發病機制提供新的見解,並為製定NASH預防和治療的新策略鋪平道路(點擊閱讀)。
2021年7月7日,武漢大學李紅良,楊娟及黃贊共同通訊在Hepatology(IF=17.43)線上發表了題為“FASN-suppressor screening identifies SNX8 as a novel therapeutic targetfor NAFLD”的研究成果。該研究通過系統篩選發現分選連接蛋白8(SNX8)是一個新的抑制脂肪酸合成的抑制因數,揭示了SNX8調控非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重要功能及機制,為NAFLD治療提供新靶點及潜在新策略(點擊閱讀)。
2021年6月16日,武漢大學張鵬,李紅良及楊海龍共同通訊在Hepatology(IF=14.68)線上發表題為“TNIP3 is a novel activator of Hippo-YAP signaling protecting against hepatic ischemia/reperfusion injury”的研究論文,該研究發現肝細胞TNIP3在接受I/R手術的個體和小鼠的肝臟中均顯著上調。總之,該研究發現TNIP3是肝臟IR損傷的新型調節劑,通過協助LATS2的泛素化和降解以及由此產生的YAP啟動來減輕細胞死亡和炎症。TNIP3是肝臟I/R損傷的有希望的治療靶點,可改善肝臟手術的預後(點擊閱讀)。
2021年6月8日,武漢大學李紅良,白蘭及袁玉峰等共同通訊在Cell Metabolism(IF=21.57)線上發表了題為“TMBIM1 is an inhibitor of adipogenesis and its depletion promotes adipocytehyperplasia and improves obesity-related metabolic disease”的研究論文,該研究通過大規模高通量篩選首次鑒定溶酶體蛋白TMBIM1是一個全新的抑制脂肪生成的關鍵因數,揭示了TMBIM1對脂肪生成和肥胖相關代謝紊亂的關鍵負調控作用,提示TMBIM1是治療肥胖相關代謝紊亂的潜在分子靶點(點擊閱讀)。
2021年5月28日,李紅良團隊在Circulation Research發表“Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An Emerging Driver of Cardiac Arrhythmia”,詳細歸納解析了NAFLD作為心律失常危險因素的臨床證據和病理生理機制;
2021年5月4日,李紅良團隊在Cell Metabolism發表“A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepaticgluconeogenesis”研究論文,首次發現NLK是肝臟糖异生紊亂的關鍵抑制分子;
2021年4月24日,李紅良團隊在Hepatology發表“Hepatocyte SH3RF2 Deficiency is a Key Aggravator for Nonalcoholic Fatty Liver Disease”研究論,首次鑒定出E3泛素連接酶SH3RF2靶向ACLY改善NAFLD行程;
2021年4月7日,李紅良團隊在Hepatology發表“Therapeutic Potential of G Protein‐Coupled Receptors against Nonalcoholic Steatohepatitis”的綜述文章,全面總結了GPCR分子在NASH中的最新研究進展和應用前景;
2021年2月,李紅良團隊在Hepatology正式發表“Milk Fat Globule-Epidermal Growth Factor-Factor 8 Improves Hepatic Steatosis and Inflammation”研究論文,首次揭示了MFGE8通過是NASH的重要負調控分子;
2021年1月5日,李紅良團隊在Cell Metabolism發表“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical efficacy of corticosteroidtherapy in patients with COVID-19”研究論文,在全球範圍內首次明確了新冠肺炎治療中糖皮質激素的“使用邊界”;
2021年1月,李紅良團隊在Hepatology正式發表“Hepatic Regulator of G Protein Signaling 5 Ameliorates NonalcoholicFatty Liver Disease by Suppressing Transforming Growth Factor Beta-ActivatedKinase 1-c-Jun-N-Terminal Kinase/p38 Signaling”研究論文,首次發現RGS5通過靶向TAK1磷酸化,從而顯著改善NASH。
NAFLD在全球成年人中的發病率高達20%~33%,在肥胖人群中達到75%,已成為全球關注的公共健康問題。NAFLD隨病程發展可表現為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化和肝硬化,甚至發展成肝癌。但現時臨床上還沒有針對NAFLD的有效治療藥物。
線粒體功能紊亂是NAFLD的重要特徵和關鍵驅動因素,但線粒體代謝紊亂如何發生、如何影響NAFLD並不清楚。線粒體抗病毒訊號蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein,MAVS)定位於線粒體外膜,在病毒免疫反應中發揮著非常重要的作用,但是MAVS是否參與調控線粒體功能以及NAFLD行程未見報導。
該研究發現經典的免疫調節分子MAVS除了參與免疫反應,還參與了細胞代謝行程的調控,特別是在維持線粒體能量代謝穩態中發揮著關鍵作用,建立了免疫和代謝的關聯。該研究首先發現在非酒精性脂肪肝組織中MAVS表達下調,提示MAVS可能是NAFLD的潜在調控因數。
通過構建MAVS全身性敲除小鼠和肝臟特异性敲除小鼠,發現飲食誘導的非酒精性脂肪肝顯著加重,表明MAVS在NAFLD發生發展過程中發揮著保護作用。進一步機制研究發現,MAVS缺失顯著加重代謝應激下的線粒體功能紊亂,使得線粒體膜電位降低,呼吸速率降低,ATP產生减少。深入互作組學篩選研究證實,MAVS通過與線粒體外膜電壓門控的離子通道蛋白VDAC2直接互作,調節線粒體穩態。該研究揭示了經典免疫調控蛋白MAVS在代謝調節中的新功能,闡明了MAVS保護線粒體穩態並抑制NAFLD發生發展的新機制,為NAFLD的治療提供了潜在分子靶點與新思路。
近5年來,李紅良教授在系列國際頂尖雜誌發表非酒精性脂肪肝病研究論文及其相關綜述40餘篇,包括Nature Medicine、Cell Metabolism、Circulation Research、Hepatology、Physiological Reviews、Annual Review of Pathology、Advance Science等;系列研究分析了過去20年中國NAFLD流行病學特徵和發展趨勢,提出了亟待解决的NAFLD相關的政策導向和研究缺口;發現並證實了系列新的非酒精性脂肪肝病的治療靶點。
參考消息:
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32126
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