來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
脂肪調節性T(Treg)細胞亞群及其錶型的系統特徵仍然不常見。
2021年8月24日,上海交通大學李斌,童雪梅及復旦大學王綱共同通訊在Nature Immunology線上發表題為“Insulin signaling establishes a developmental trajectory of adipose regulatory T cells”的研究論文,該研究使用單細胞ATAC測序和配對單細胞RNA和T細胞受體(TCR)測序來繪製小鼠脂肪Treg細胞,確定了具有不同尅隆擴增模式的CD73hiST2lo和CD73loST2hi亞群。TCR共亯數據的分析暗示CD73hiST2lo和CD73loST2hi子集之間的狀態轉換。
從機制上講,該研究發現胰島素訊號通過HIF-1α-Med23-PPAR-γ軸發生,以驅動CD73hiST2lo轉變為CD73loST2hi脂肪Treg細胞亞群。缺乏胰島素受體、HIF-1α或Med23的Treg細胞降低了PPAR-γ的表達,進而促進了CD73hiST2lo脂肪Treg細胞的積累和生理腺苷的產生,從而啟動了米色脂肪的生物發生。囙此,該研究揭示了脂肪Treg細胞的發育軌跡及其對胰島素訊號的依賴。該研究結果對理解老年和肥胖環境中脂肪Treg細胞亞群的動態具有重要意義。
具有調節表型的免疫細胞具有重要的協助工具,可預防全身代謝紊亂。來自脂肪組織的Treg細胞表達大量轉錄因數PPAR-γ,在生理條件下抑制效應T(Teff)細胞和其他免疫細胞類型的活性,保持胰島素敏感性,進而控制全身代謝穩態。值得注意的是,脂肪Treg細胞表達獨特的TCR庫,TCR特异性可能通過轉錄調節因數IRF4和BATF驅動PPAR-γ表達。
其他報告進一步表明,脂肪Treg細胞的積累需要主要組織相容性複合體II類分子、白細胞介素(IL)-33以及性激素和胰島素訊號呈遞的抗原。此外,轉錄因數BLIMP1啟動IL-33受體ST2(Il1rl1)的表達,囙此促進IL-33介導的脂肪Treg細胞的擴增。這些研究主要在整個群體水准上發現了脂肪Treg細胞的獨特分子特徵,而其亞群的系統特徵和相應的生理影響仍然不常見。
儘管先前的見解揭示了脂肪Treg細胞的胰島素敏化作用,但它們在不同生理條件下的作用和預測潜力現時仍有爭議。在肥胖脂肪中,脂肪Treg細胞會抑制過度活躍的免疫反應並有助於保持胰島素敏感性。然而,在老化的脂肪中,研究人員報告了一種相反的影響,即脂肪Treg細胞積累的新增無法預防與年齡相關的胰島素抵抗。
PPAR-γ+或IL-33受體ST2hi脂肪Treg細胞的消耗顯著提高了老年小鼠的胰島素敏感性。可以想像,脂肪Treg細胞多樣化為一系列狀態,並在體內發揮不同的生理影響。由於這些原因,已知TCR和轉錄組資訊的脂肪Treg細胞亞群的系統表徵對於協調上述在老年和肥胖環境中的差异觀察是有價值的。此外,驅動脂肪Treg細胞亞群之間狀態轉換的分子程式還不是很清楚。為了解决這個問題,使用測序(scATAC測序)和單細胞RNA測序(scRNA-seq)數據對轉座酶可及染色質的單細胞測定的綜合可能有助於揭示脂肪Treg細胞亞群密切相關的染色質差异和過度表達的轉錄因子基序。
為了解决這個問題,該研究在這裡進行了scATAC-seq和配對的scRNA-seq和TCR測序(TCR-seq),以揭示脂肪Treg細胞亞群的染色質景觀、調節模塊、尅隆結構和錶型。儘管之前的幾項研究已經利用scRNA-seq或大量ATAC-seq數據來描述組織Treg細胞的內在轉錄程式,但該研究包含成對TCR資訊的綜合單細胞數據,促進了更多的深入分析脂肪Treg細胞亞群之間狀態轉變的分子機制。
為了驗證這些發現,該研究利用條件敲除小鼠模型和體外細胞測定,揭示了胰島素訊號如何通過HIF-1α–Med23–PPAR-γ軸發生以驅動CD73hiST2lo轉變為CD73loST2hi脂肪Treg細胞亞群,並揭示了獨特的生理影響CD73hiST2lo脂肪Treg細胞亞群對米色脂肪生物發生和胰島素敏感性的影響。此外,該研究提出了一種新的機制模型,揭示了老年和肥胖環境中脂肪Treg細胞亞群的動態。該研究的發現可能對開發治療與年齡相關或飲食引起的胰島素抵抗的新療法有影響。
參考消息:
https://www.nature.com/articles/s41590-021-01010-3
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