最新Science子刊,輸氧水凝膠加速糖尿病傷口癒合!

糖尿病傷口癒合是一個複雜的過程,具有三個重疊階段:炎症、增殖和重塑。不癒合的糖尿病傷口是糖尿病患者常見的併發症。增强傷口組織氧合是慢性傷口癒合的關鍵。囙此,開發能够長時間持續為傷口床供氧以加速癒合的產氧系統至關重要。水凝膠捕獲糖尿病傷口中自然升高的ROS,這可能會通過從施用的微球體釋放的氧氣進一步升高。

糖尿病傷口癒合是一個複雜的過程,具有三個重疊階段:炎症、增殖和重塑。不癒合的糖尿病傷口是糖尿病患者常見的併發症。突發性損傷損害脈管阻礙氧氣輸送到傷口,形成在傷口周圍形成低氧環境。這種缺氧會因耗氧量高的炎症細胞的募集而加劇。雖然急性缺氧會促進細胞增殖並啟動組織修復,但慢性傷口中的長期缺氧會通過抑制血管生成、再上皮化和細胞外基質合成來損害癒合過程。增强傷口組織氧合是慢性傷口癒合的關鍵。雖然在過去的幾十年中,一些臨床方法(包括高壓氧療法)促進了糖尿病傷口癒合,但仍然無法實現持續氧合。囙此,開發能够長時間持續為傷口床供氧以加速癒合的產氧系統至關重要。

鑒於此,美國華盛頓大學聖路易斯分校Jianjun Guan教授開發了一種基於釋氧微球(ORM)和可注射、快速膠凝和活性氧(ROS)清除水凝膠(ROSS凝膠)的制氧系統。水凝膠捕獲糖尿病傷口中自然升高的ROS,這可能會通過從施用的微球體釋放的氧氣進一步升高。氧氣的持續釋放新增了角質形成細胞和真皮成纖維細胞的存活和遷移,促進了糖尿病傷口中血管生成生長因數的表達和血管生成,並降低促炎細胞因數的表達。這些效果顯著提高了傷口閉合率。這項研究結果表明在不使用藥物的情况下,僅持續氧合就可以治癒糖尿病傷口。相關工作以“Sustained oxygenation accelerates diabetic wound healing by promoting epithelialization and angiogenesis and decreasing inflammation”為題發表在國際頂級期刊《Science Advances》上。

分子氧的持續釋放和缺氧條件下的細胞存活率表徵

作者使用了氧敏感發光體來確定氧釋放動力學(圖1)。釋氧微球ORM(核殼結構,直徑約為5μm)能够在2周的實驗期間持續釋放氧氣。釋放2天后氧含量達到5%以上,並在第3天至第14天保持在10%以上。為了評估從ORM釋放的氧氣是否能够提高缺氧條件下的細胞存活率,在1%氧氣下用ORM孵育人角質形成細胞(HaCaT細胞)、人真皮成纖維細胞(HDF)和人動脈內皮細胞(HAEC)。結果表明,在缺氧條件下,釋放的氧氣有效地新增了皮膚細胞的存活率並且釋放的氧不會過度產生ROS誘導細胞凋亡。劃痕試驗結果表明,在缺氧條件下釋放的氧氣還促進了皮膚細胞遷移。此外,作者將ORM注射到接種了HAEC的三維(3D)膠原結構中進行體外內皮管形成試驗。在1%氧氣下培養16小時後,HAEC組裝的管腔數量顯著新增,管腔密度比對照組新增約2.5倍。

圖1 ORMs在體外持續釋放氧氣並調節皮膚細胞行為

水凝膠在氧化應激下提供ORM和保護皮膚細胞的效能

作者合成了一種具有快速凝膠化速率的可注射和熱敏水凝膠,用於捕獲糖尿病傷口中上調的ROS,以保護皮膚細胞免受ROS誘導的細胞凋亡(圖2)。這種水凝膠還可以消除過度釋放氧氣產生的ROS。水凝膠溶液和ORM(40 mg/ml)的混合物在4°C下可注射,並在37°C下快速凝膠化(6秒)。水凝膠的ROS清除能力是根據其對羥基自由基(HO•)和超氧化物(O2•-)的消耗以及由H2O2引起的水凝膠重量損失來評估的。在孵育1天后,水凝膠消除的O2•-比對照水凝膠多八倍。在存在100μM H2O2的情况下將HaCaT細胞接種在水凝膠表面並量化細胞活力。發現接種在水凝膠上的HaCaT細胞在100μM H2O2中在48小時沒有發生實質性的細胞凋亡,甚至在72小時增殖。這些結果表明ROS響應水凝膠能够保護角質形成細胞免受病理氧化應激引起的細胞凋亡。

圖2清除ROS的水凝膠通過消耗羥基自由基和超氧化物來保護氧化應激下的皮膚細胞

持續氧合和ROS清除加速傷口癒合以及對細胞增殖和代謝的促進

為了確定持續氧合和ROS清除是否可以加速糖尿病傷口癒合,作者將含有ORM的水凝膠施用到糖尿病小鼠的全層切除傷口上(圖3)。未治療的傷口(無治療組)和單獨用水凝膠治療的傷口(凝膠組)用作對照。用凝膠/ORM治療的傷口比未治療和凝膠組具有更高的閉合率。釋放氧的持續氧合以及ROS清除還可有效地加速了角質形成細胞的遷移和毛囊的形成,從而促進了糖尿病傷口的再上皮化。表皮厚度是傷口癒合的另一個名額,在初始炎症和增殖階段新增,然後在重塑階段减少。在第8天,用Gel/ORM處理的傷口表現出最厚的表皮。到第16天,它變得最薄,表明持續氧合和ROS清除促進了傷口從炎症和增殖階段到重塑階段的癒合行程。此外,為了在細胞水准上瞭解持續氧合和ROS清除在糖尿病傷口癒合中的作用,作者檢查了傷口中的細胞增殖和代謝(圖4)。與無治療組相比,單獨水凝膠的ROS清除活性顯著新增了增殖細胞的密度。

圖3封裝在ROS清除水凝膠中的ORM加速了小鼠的傷口癒合

圖4持續氧合和ROS清除促進細胞增殖和代謝

小結:作者提出了一種持續氧合系統,由氧釋放微球和活性氧(ROS)清除水凝膠組成。微球快速釋放足够的氧氣以支持細胞在缺氧條件下存活並維持氧氣釋放至少2周。氧氣的持續釋放具有多重作用:促進皮膚細胞存活、遷移和旁分泌作用;刺激內皮管形成和血管生成;並减少組織炎症。這項研究代表了一種無需使用藥物即可加速糖尿病慢性傷口癒合的有效治療方法。

全文連結:

https://advances.sciencemag.org/content/7/35/eabj0153

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