抗體是機體抵抗病原體感染的重要免疫機制之一，而生髮中心就是產生高親和力抗體以及長效免疫反應的原發淋巴組織。生髮中心中產生抗體的B細胞並不能獨立工作，而是需要與抗原特异性的CD4 T細胞進行互動來獲取輔助訊號，從而能增殖、分化成長效漿細胞和記憶型細胞。這類定位於濾泡區來幫助生髮中心B細胞的CD4 T細胞被稱為濾泡輔助T（Tfh）細胞。濾泡輔助T細胞的發育和功能都依賴於BCL6轉錄因數。這一結論的遺傳學證據，是清華大學免疫學研究所董晨教授、澳大利亞國立大學的卡羅拉·比努埃薩教授（Carola G，Vinuesa）和美國加州大學聖地牙哥分校的沙恩·克羅地（Shane Crotty）教授課題組共同發現的。
過去的工作還發現T細胞依賴趨化因數受體CXCR5進入濾泡區，而缺失BCL6的T細胞不能表達CXCR5，也不進入濾泡區，從而為BCL6如何控制Tfh細胞功能提供了一個細胞免疫學機制。但是，前人的工作還發現，僅僅缺失CXCR5的T細胞其實仍可支持生髮中心，而缺失BCL6的T細胞完全不能支持生髮中心。這一衝突現象暗示除了控制依賴於CXCR5的細胞定位，BCL6一定還參與調控了T細胞生物學的其他方面。找尋、定義這些方面，會更準確、完備地揭示BCL6作為濾泡輔助性T細胞發育必備因素的本質到底是什麼。
8月30日，清華大學醫學院祁海課題組在《免疫》（Immunity）期刊上線上發表了題為“BCL6控制濾泡T-B細胞間接觸依賴性輔助訊號傳遞”（BCL6 controls contact-dependent help delivery during follicular T-B interactions）的研究論文。該研究發現BCL6控制濾泡輔助性T細胞產生鈣信號轉導的能力，從而控制其與B細胞之間的突觸黏附相互作用，進而可通過非T細胞自主的管道維持濾泡輔助性T細胞特徵。
通過多種基因工程小鼠模型，結合經典免疫學手段以及雙光子顯微活體成像科技，祁海組發現，T細胞在早期CXCR5的上調以及進入濾泡區只需要一個拷貝的BCL6。缺失一個BCL6拷貝，以表面標誌物為指征的Tfh發育正常。然而，進了濾泡區，這種看著正常的Tfh細胞並不能有效識別B細胞抗原呈遞而產生鈣響應，不能與B細胞進行正常的“糾纏”樣動態互作，不能與B細胞維持足够大的免疫突觸而傳遞足够多的輔助信號CD40L，從而導致生髮中心形成受損。從基因表達譜分析中，研究者也看到鈣訊號相關通路在缺失一個BCL6拷貝時就受到損傷。
值得注意的是，經典T細胞發育模型認為，BCL6是作為內因决定Tfh細胞發育和功能。上述結果則暗示，缺失一個拷貝BCL6，似乎是先影響了Tfh細胞協助工具，導致B細胞產生生髮中心受損，進而再導致表徵Tfh細胞發育的表面標誌异常。祁海課題組的研究者沿著這個思路設計了急性干預實驗，發現只要改變以抗原呈遞為基礎的T-B相互作用强度，就可以在數小時內顯著改變Tfh細胞的主要標記分子（BCL6，CXCR5和PD-1），使得錶型上好比Tfh發育發生了成倍的變化。
顯然，發育和細胞分化的過程很難在如此短暫的時間完成。另一方面，當給缺失一個拷貝BCL6的T細胞過量表達CD40L時，這類T細胞可以幫助B細胞增殖並形成生髮中心，而本來不正常的Tfh發育恰恰也變得看起來正常了。這說明，人們通常用來表徵Tfh分化發育的標誌物（BCL6，CXCR5和PD-1），在相當程度上主要反映了濾泡內部T細胞最近與B細胞互作的質量，而不一定代表可跨越細胞代際的錶關遺傳分化事件。另一方面，這些數據訓示，T細胞之所以必須表達BCL6才能支持生髮中心主要是因為它的協助工具（傳遞CD40L輔助訊號）受BCL6的調控。祁海課題組的這些工作，更全面地揭示了BCL6所控制的T細胞協助工具，描述了一個依賴於BCL6，但又並非T細胞自主的Tfh細胞功能特徵維持機制。
清華大學醫學院已畢業的劉丹博士、生命科學學院已畢業的晏家驄博士、醫學院2018級博士生孫佳慧是本文共同第一作者。清華大學醫學院祁海教授為本文通訊作者。清華大學馬偉偉博士、劉波博士、邵星星博士和技術員李燁為該課題作出了重要貢獻。該課題得到了科技部、自然科學基金委、北京市科委的資助，以及清華-北大生命科學聯合中心的支持。
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