免疫檢查點療法的組合在許多人類癌症的治療中顯示出令人鼓舞的結果。然而，與單藥免疫療法相比，這種組合療法的成本較高，副作用較大，限制了它們的進一步應用。
2021年9月2日，來自復旦大學宋少莉和上海大學田啟威等研究團隊在Advanced Science上線上發表了題為“Engineering a SmartAgent for Enhanced Immunotherapy Effect by Simultaneously Blocking PD-L1 andCTLA-4”的研究論文，開發了一種新型的智慧藥劑KN046@19F-ZIF-8，以克服這些限制，為更有效的免疫療法的臨床應用提供了一種工程策略。
提高T細胞活性的免疫檢查點療法在治療許多人類癌症方面取得了令人鼓舞的進展，尤其是惡性和化療耐藥的癌症。在用於此類療法的免疫檢查點抑制劑中，CTLA-4和PD-1抗體已成為啟動抗腫瘤免疫反應的最有效藥物，並已被美國食品和藥物管理局準予用於治療許多癌症。
然而，事實證明，使用單藥免疫療法很難達到20%以上的客觀反應率。囙此，有人提出了CTLA-4和PD-1抗體的組合，用於同時阻斷PD-L1和CTLA-4，以提高反應率。2015年，Opdivo（一種PD-1抗體）和Yervoy（一種CTLA-4抗體）的組合被準予用於治療轉移性黑色素瘤。臨床結果令人鼓舞，聯合治療組有72%的患者在5年後仍然存活。不幸的是，這種聯合用藥不僅價格昂貴，而且比單藥免疫療法的副作用更大。囙此，開發低價值、高效率的免疫治療藥物和治療方法仍然是一個巨大的挑戰。
簡化免疫抗體，只保留其有效部位，是降低其副作用和成本的主要策略。基於這種方法，設計了一種新型的重組人源化PD-L1/CTLA-4雙特异性單域抗體-Fc融合蛋白（KN046），可以同時與PD-L1和CTLA-4結合，有效增强對腫瘤細胞的殺傷力。很少有研究探討這種PD-L1/CTLA-4融合蛋白的治療效果。此外，免疫抗體靜脈注射後，由於脫靶效應，不能有效地在腫瘤中積累，所以生物利用度往往很低。囙此，為了安全有效地將KN406送入腫瘤並發揮其治療作用，需要進行工程設計。
具有高度生物相容性和生物可降解性的智慧納米遞送劑不僅可以保護免疫療法的活性成分不受損害，而且還可以準確地將抗體遞送到腫瘤區域。ZIF-8是由鋅（Zn2+）和咪唑形成的金屬有機框架，是一種廣泛使用的智慧納米遞送劑，因為它可以被腫瘤中的弱酸性和高表達的谷胱甘肽（GSH）迅速降解。
例如，An等人報告了一種基於ZIF-8塗層金納米球的工程智慧劑。在正常組織中，ZIF-8塗層非常穩定，可以防止金納米球的聚集；但是，由於ZIF-8的破壞，納米球在腫瘤中被釋放。囙此，用ZIF-8包裹KN046可以减少在正常組織中的不良反應，提高其在腫瘤中的富集度，並防止其被免疫系統清除。
作為概念驗證，設計了一種智慧納米試劑KN046@ZIF-8，以探索同時阻斷PD-L1和CTLA-4的增强免疫治療效果。為了即時監測抗體的釋放，在ZIF-8中摻入氟，形成一個智慧的19F-MRI探針，當ZIF-8被破壞時，F-MRI訊號會被打開。KN406抗體在正常組織中受到ZIF-8的保護，但在腫瘤中釋放出來，阻斷PD-L1與PD-1的結合和CTLA-4與CD80/CD86的結合，從而有效增强對腫瘤細胞的殺傷力。此外，為了無創、實时地評估KN046@19F-ZIF-8的效果，採用了68Ga-NOTA-GZP，以及18F-FDG正電子發射斷層掃描（PET）/電腦斷層掃描（CT）來即時監測反映腫瘤中免疫啟動狀態的顆粒酶B。
總之，智慧製劑KN046@19F-ZIF-8不僅提高了抗體藥物治療腫瘤的免疫反應率，而且降低了其毒副作用，從而取得了良好的抗腫瘤療效。該研究為更有效的免疫療法的臨床應用提供了一種工程策略。
參考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202102500
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