近日,基礎醫學院李楓教授課題組在Theranostics上發表最新研究進展,發現腎透明細胞癌(ccRCC)中的組蛋白甲基化修飾酶KDM5C突變可通過調節糖原代謝並拮抗鐵死亡,從而為特定抑癌基因突變的腫瘤治療提供了新的協同致死途徑。
論文題目為“Deficiency of the X-inactivation escaping gene KDM5C in clear cell renal cell carcinoma promotes tumorigenicity by reprogramming glycogen metabolism and inhibiting ferroptosis”(《腎透明細胞癌中失活X染色體逃逸基因KDM5C突變通過調控糖原代謝重程式設計和抑制鐵死亡而促使癌症發生》)。基礎醫學院博士生鄭茜和李鵬飛為論文的並列第一作者,熊潔老師和李楓為通訊作者,武漢大學基礎醫學院為第一作者單位。該研究受到國家自然科學基金重大研究計畫和面上項目的資助。
錶觀遺傳改變和代謝重程式設計是腫瘤細胞的重要特徵,也是當前的研究熱點。之前對於腫瘤代謝的研究大多數都集中在糖脂代謝酶的失調和癌基因啟動訊號通路的改變。雖然組蛋白甲基化修飾改變在腫瘤的演進中非常普遍和重要,但研究很少關注這些組蛋白修飾酶基因的失活突變是否和腫瘤細胞代謝特徵的形成密切相關。腎透明細胞癌(ccRCC)是腎癌中數量最多的一類亞型,在男性中發病率遠高於女性。之前研究發現ccRCC細胞富含糖原和6-磷酸葡萄糖(G6P),同時伴隨高頻率的組蛋白甲基化修飾酶基因失活突變,但兩者的關聯及糖原代謝异常的功能還不清楚。基於這些特徵,ccRCC可能是研究錶觀遺傳改變和代謝重程式設計關聯的適合模型。
腎癌的代謝研究多著眼於糖酵解和脂代謝,糖原僅作為一種過渡能量存儲形式,關聯葡萄糖與脂肪代謝。該研究提出腫瘤細胞中組蛋白甲基化修飾酶失活突變是推動ccRCC糖原代謝重程式設計的重要驅動力量,並在全基因組或局部染色質的組蛋白甲基化水准上結合轉錄組學和代謝組學解析這些基因調控糖代謝的分子機制。此外,該研究也提示了在ccRCC中靶向糖原代謝的治療價值。這項工作還從一個新的角度解釋為什麼部分癌症中男性發病會占主導地位。少量X染色體失活的基因發生逃逸使得女性X染色體上的腫瘤抑制基因的兩個拷貝均表達,而男性只有一個拷貝。所以,女性的細胞中需要兩個副本都突變才能致癌。作為典型的X染色體失活逃避基因,僅需一個突變就會使男性KDM5C的唯一等位基因失活,從而引發代謝改變並抑制鐵死亡。囙此,相較於女性,男性將更有可能發展為ccRCC。
據瞭解,李楓課題組一直致力於腫瘤協同致死(Synthetic Lethality)的研究,近年在腫瘤協同致死研究方向先後發表論文十餘篇,包括在DNA損傷修復機制(Cell,2013;Cancer Research,2019)和腫瘤細胞轉錄成癮機制(Cancer Research,2018)等方面取得一系列研究進展。
論文連結:
https://www.thno.org/v11p8674.htm
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