近日，中國科學技術大學生命科學與醫學部和第一附屬醫院馮雪竹研究員和光壽紅教授課題組在Nucleic Acids Research期刊上發表了題為“Antisense ribosomal siRNAs inhibit RNA polymerase I-directed transcription in C. elegans”的文章。該研究以模式生物秀麗隱杆線蟲為模型，發現了核仁RNA干擾現象：即反義核糖體小干擾RNA（risiRNA）可以誘導NRDE複合物進入細胞核仁中，並結合核糖體RNA前體；通過抑制RNA聚合酶I的轉錄活性，進而調控核糖體RNA的合成水准，抑制錯誤核糖體RNA代謝的積累。
siRNA是一類長度約為22個核苷酸長的非編碼小RNA，廣泛存在動植物中，在機體的生長發育、生殖遺傳和免疫防禦等方面行使重要功能，也是優秀的藥物分子。光壽紅課題組多年來以秀麗隱杆線蟲為研究對象，通過正向和反向遺傳學篩選，鑒定了一系列抑制內源siRNA產生的SUSI因數，該類因數廣泛參與了細胞中核糖體RNA加工和降解的過程。當SUSI因數功能缺陷時，細胞內會積累錯誤加工的核糖體RNA片段，這些片段與RNA依賴的RNA聚合酶相互作用後，會進一步誘導risiRNA的生成。risiRNAs與核糖體RNA序列互補配對，通過啟動細胞核RNA干擾通路，進而調控核糖體RNA水准。
在本研究中，課題組通過遺傳學篩選尅隆了一個抑制risiRNA產生的基因susi-5，該基因編碼RNA外切酶體（exosome）的一個保守的催化亞基DIS-3。通過CRISPR基因編輯科技，課題組確認了RNA外切酶體任何亞基的功能缺陷都能引起risiRNA的積累。risiRNA誘導細胞核RNA干擾關鍵因數NRDE-2和NRDE-3進入核仁中，結合核糖體RNA前體，進而抑制RNA聚合酶I的轉錄活性。研究中還發現RNA外切酶體通過亞細胞定位的變化可以響應細胞核內核糖體RNA的穩態。RNA外切酶體在多種RNA的加工代謝過程中行使重要功能，主要定位於細胞核仁中。細胞內核糖體RNA穩態失衡會導致RNA外切酶體從核仁中移位於核質中。RNA外切酶體的正確亞細胞定位對於抑制risiRNA產生具有重要作用。
本文的第一作者為博士研究生廖仕秒、陳向陽副研究員和博士研究生徐婷。馮雪竹研究員，光壽紅教授以及朱成明副研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到了國家創新人才項目、科技部、基金委、中科院和中國科學技術大學的大力支持。
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https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab662/6345473
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