來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
環狀RNA（circRNA）在癌症進展和代謝調節中發揮重要作用。絲氨酸/甘氨酸代謝通過促進癌細胞的合成代謝需求和錶觀基因組以及調節其氧化還原狀態來支持癌細胞的生長。然而，circRNA在調節絲氨酸/甘氨酸代謝中的作用尚未得到很好的闡明。
2021年9月8日，徐州醫科大學Zhang Yi團隊在Molecular Cancer（IF=27.40）線上發表題為“CircMYH9 drives colorectal cancer growth by regulating serine metabolism and redox homeostasis in a p53-dependent manner“的研究論文，該研究鑒定了一種內含子衍生的circRNA circMYH9，它在CRC組織中顯著上調。較高的circMYH9水准與較短的無複發生存期和CRC患者的總生存期相關。CircMYH9促進絲氨酸/甘氨酸代謝、NAD + / NADH比率和谷胱甘肽迴圈並以p53依賴性管道抑制活性氧（ROS），從而影響腫瘤生長。從機制上講，circMYH9通過在細胞核中募集hnRNPA2B1來破壞p53的前體mRNA。hnRNPA2B1與p53前體mRNA 3'非翻譯區的N6-甲基腺苷位點結合併保持其穩定性。此外，缺乏胺基酸會導致ROS水准升高，導致HIF1α新增，從而通過與啟動子區域結合來促進circMYH9的表達。此外，體內AAV9介導的circMYH9轉染可以通過抑制小鼠p53來驅動化學誘導的致癌作用。
總之，該研究發現circMYH9的過表達通過以p53依賴性管道調節絲氨酸/甘氨酸代謝和氧化還原穩態促進CRC增殖，靶向circMYH9及其通路可能是治療CRC的有效策略。
另外，2021年6月11日，芝加哥大學Hua Laura Liang及Ralph R. Weichselbaum（徐州醫科大學為第一單比特，饒恩於為第一作者）共同通訊Science Immunology（IF=13.44）線上發表題為“All-trans retinoic acid overcomes solid tumor radioresistance by inducing inflammatory macrophages”的研究論文，該研究發現當全反式視黃酸（RA）與輻射一起給藥時，觀察到與單獨的電離輻射（IR）或單獨的RA相比具有更好的抗腫瘤反應。該研究結果為增强IR的局部和全身抗腫瘤作用提供了一種轉化和相對無毒的策略（點擊閱讀）。
2021年6月1日，徐州醫科大學宋軍及王人顥共同通訊在Molecular Cancer（IF=15.30）線上發表題為“The circular RNA circSPARC enhances the migration and proliferation of colorectal cancer by regulating the JAK/STAT pathway”的研究論文，該研究發現CircSPARC在CRC患者的組織和血漿中均上調。circSPARC的高表達與晚期TNM分期、淋巴結轉移和較差的存活率相關。沉默circSPARC在體外和體內抑制CRC細胞遷移和增殖。從機制上講，circSPARC吸收miR-485-3p以上調JAK2表達並最終促進磷酸化（p）-STAT3的積累。此外，circSPARC招募了FUS，這促進了p-STAT3的核易位。總之，這些發現表明，circSPARC可能通過調節JAK2/STAT3通路作為潜在的診斷和預後生物標誌物以及CRC治療的治療靶點（點擊閱讀）。
代謝重程式設計是腫瘤細胞的一個重要特徵。腫瘤細胞重新程式設計其代謝途徑以滿足快速增殖的物質和能量需求。癌症中代謝重程式設計的經典例子是Warburg效應或有氧糖酵解。除了葡萄糖代謝之外，氨基酸代謝在癌細胞的代謝重程式設計中發生改變。絲氨酸和甘氨酸（SG）代謝作為氨基酸代謝的重要分支，可以支持細胞增殖。細胞可以通過從細胞外環境輸入或從葡萄糖在細胞內合成來獲得絲氨酸，而腫瘤細胞對絲氨酸的需求新增導致絲氨酸代謝重程式設計。癌症中失調的絲氨酸代謝為核苷酸合成提供碳，新增抗氧化能力以維持氧化還原平衡，並維持腫瘤微環境的穩定性。
circRNA是一種非編碼RNA（ncRNA），其特徵是共價閉合環，在3'端沒有多聚腺苷酸尾部，在5'端沒有帽結構。circRNA的失調已在幾乎所有類型的癌症中被發現，並且參與了許多腫瘤的發生，例如結直腸癌（CRC）、乳腺癌和肝癌。根據它們的起源，circRNA是由親本基因的外顯子或內含子產生的。外顯子circRNA占circRNA家族的主要部分，優先定位並在細胞質中發揮作用，在那裡它們可以作為miRNA海綿來影響基因表達或直接與蛋白質結合以調節其功能。
此外，源自內含子的circRNAs占所有circRNAs的一小部分；內含子circRNA幾乎沒有富集miRNA靶位點，主要存在於細胞核中以調節基因表達。然而，相關研究缺乏，之前的研究表明，內含子衍生的circAGO2與人類抗原R（HuR）蛋白發生物理相互作用，促進其在靶基因的3'-非翻譯區（UTR）中的競爭性富集，促進腫瘤發生和胃癌的侵襲性。這些結果表明內含子circRNA在癌症進展中起著至關重要的作用。然而，需要表徵內含子circRNA的更多功能。
文章模式圖（圖源自Molecular Cancer）
在這項研究中，鑒定了一個內含子衍生的circMYH9（hsa_circ_0092283），它在CRC細胞中以相對較高的水准表達。CircMYH9可以促進CRC細胞的增殖和絲氨酸代謝。從機制上講，該研究證明circMYH9通過抑制p53前體mRNA的穩定性來新增內源性絲氨酸的產生。有趣的是，缺乏胺基酸導致活性氧（ROS）水准升高，導致HIF1α新增，從而通過與啟動子區域結合來促進circMYH9表達。使用腺相關病毒（AAV）9介導的circMYH9過表達在小鼠中驗證了circMYH9在CRC癌變中的功能。
總之，該研究發現circMYH9的過表達通過以p53依賴性管道調節絲氨酸/甘氨酸代謝和氧化還原穩態促進CRC增殖，靶向circMYH9及其通路可能是治療CRC的有效策略。
參考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01412-9
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