J,Hepatol,|,重大進展!海軍軍醫大學沈鋒團隊發現肝內膽管癌潜在的新的治療靶點

肝內膽管癌是一種侵襲性高、預後極差的原發性肝癌。環狀RNA在ICC癌變和進展中的作用仍有待確定。circACTN4的高表達與體外和體內腫瘤增殖和轉移的增强以及ICC切除後較差的預後有關。此外,ICC細胞中的circACTN4過表達增强了YAP1和β-catenin之間的相互作用,它們分別是Hippo和Wnt訊號通路的覈心成分。這些結果表明circACTN4是ICC的潜在預後標誌物和治療靶點。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

肝內膽管癌(ICC)是一種侵襲性高、預後極差的原發性肝癌。環狀RNA(circRNA)在ICC癌變和進展中的作用仍有待確定。

2021年9月8日,海軍軍醫大學沈鋒團隊在Journal of Hepatology(IF=25.08)線上發表題為“Circular RNA ACTN4 promotes intrahepatic cholangiocarcinoma progression by recruiting YBX1 to initiate FZD7 transcription”的研究論文,該研究進行circRNA微陣列以篩選成對的ICC和非腫瘤組織中顯著上調的circRNA。該研究發現Hsa_circ_0050898起源於ACTN4基因(命名為circACTN4)的外顯子1至外顯子20,在ICC中顯著上調。circACTN4的高表達與體外和體內腫瘤增殖和轉移的增强以及ICC切除後較差的預後有關。此外,circACTN4通過海綿miR-424-5p上調Yes相關蛋白1(YAP1)的表達。更重要的是,circACTN4還招募了Y-box結合蛋白1(YBX1)來刺激Frizzled-7(FZD7)轉錄。此外,ICC細胞中的circACTN4過表達增强了YAP1和β-catenin之間的相互作用,它們分別是Hippo和Wnt訊號通路的覈心成分。

總之,該研究發現CircACTN4在ICC中上調並通過充當miR-424-5p的分子海綿以及通過與YBX1相互作用以轉錄啟動FZD7來促進ICC增殖和轉移。這些結果表明circACTN4是ICC的潜在預後標誌物和治療靶點。

肝內膽管癌(ICC)占原發性肝癌的10%-20%,其發病率僅次於肝細胞癌(HCC),並且在過去幾十年中在全球範圍內呈上升趨勢。ICC由於其高侵襲性和惡性生物學行為,以及缺乏有效治療,預後極差,特別是對於晚期患者。ICC探索取得了一些進展;然而,其潜在機制在很大程度上仍不清楚。

膽汁淤積和慢性炎症,導致膽管細胞惡變,被認為對ICC很重要。炎症細胞因數,如IL-6和TGF-β,促進膽管細胞增殖,直接損傷DNA,並導致ICC中一些關鍵訊號通路的失調。此外,許多基因,如IDH 1/2、EGFR、FGFR、BRCA1相關蛋白1、Ras和ROS原癌基因1,在ICC發展和進展過程中發生突變。雖然這些因素致癌的明確機制尚未完全闡明,但致力於尋找ICC新分子機制的努力將對ICC管理產生潜在影響。

環狀RNA(circRNA)呈現出一類豐富、多樣且保守的非編碼RNA,這些非編碼RNA由前體mRNA的直接反向剪接或外顯子跳躍產生。幾種circRNA可用作miRNA海綿、RNA結合蛋白(RBP),甚至作為蛋白質翻譯範本。异常表達的circRNA與多種癌症類型的疾病進展相關。例如,高表達的circRHOT1促進HCC進展並與不良預後相關,而circCCDC9下調與胃癌的惡性行為呈正相關。然而,circRNA在ICC癌變和進展中的作用仍有待確定。

Hippo通路通過調節下游致癌轉錄共啟動因數Yes相關蛋白1(YAP1)在細胞增殖和腫瘤發生中發揮關鍵作用。Frizzled-7(FZD7)作為Wnt/β-catenin訊號通路的正調節因數,參與HCC致癌作用。然而,Hippo/YAP和Wnt/β-連環蛋白通路的作用和相關機制在ICC中沒有明確定義。

文章模式圖(圖源自Journal of Hepatology

該研究進行circRNA微陣列以篩選成對的ICC和非腫瘤組織中顯著上調的circRNA。該研究發現Hsa_circ_0050898起源於ACTN4基因(命名為circACTN4)的外顯子1至外顯子20,在ICC中顯著上調。circACTN4的高表達與體外和體內腫瘤增殖和轉移的增强以及ICC切除後較差的預後有關。此外,circACTN4通過海綿miR-424-5p上調Yes相關蛋白1(YAP1)的表達。更重要的是,circACTN4還招募了Y-box結合蛋白1(YBX1)來刺激Frizzled-7(FZD7)轉錄。此外,ICC細胞中的circACTN4過表達增强了YAP1和β-catenin之間的相互作用,它們分別是Hippo和Wnt訊號通路的覈心成分。

總之,該研究發現CircACTN4在ICC中上調並通過充當miR-424-5p的分子海綿以及通過與YBX1相互作用以轉錄啟動FZD7來促進ICC增殖和轉移。這些結果表明circACTN4是ICC的潜在預後標誌物和治療靶點。

參考消息:

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(21)02025-0/fulltext#%20

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