强直性脊柱炎(AS)是一種以慢性炎症和夾層病理性成骨為特徵的風濕性疾病。以前證明了來自AS患者的間充質幹細胞(AS-MSC)的增强成骨分化導致了病理性成骨,在增强成骨分化過程中,AS-MSC誘發了TNF-α介導的局部炎症。然而,TNF-α是否反過來影響AS-MSC仍然未知。
2021年9月10日,來自中山大學沈慧勇和王鵬等研究團隊在Nature Communications上線上發表了題為“TNF-α-mediatedm6A modification of ELMO1 triggers directional migration of mesenchymal stemcell in ankylosing spondylitis”的研究論文,證明高濃度的TNF-α處理會引發AS-MSC在體外和體內的定向遷移增强,從而强化AS的發病機制。
强直性脊柱炎(AS)是一種常見的風濕病,影響全世界0.1-0.5%的人口。作為脊柱關節病的主要組成部分,强直性脊柱炎的特點是慢性炎症和夾層的异比特骨化,這也是强直性脊柱炎與其他風濕病的區別所在。然而,慢性炎症和异比特骨化的機制以及這兩個特徵之間的關係仍然需要進一步調查。
間充質幹細胞(MSC)是一種在體內發現的多能成體幹細胞。作為成骨細胞的主要來源和免疫細胞的重要調節者,間充質幹細胞作為連接骨代謝和免疫平衡的橋樑發揮著重要作用。此前結果表明,來自AS患者的間充質幹細胞(AS-MSC)的成骨分化能力异常增强,導致病理性成骨和聯合體形成。此外,進一步證明AS-MSC在增强的成骨分化過程中分泌了相對大量的CCL2,這增强了單核細胞的遷移,新增了促炎症巨噬細胞的極化,增强了內膜部位的TNF-α分泌。然而,巨噬細胞分泌的TNF-α是否反過來影響AS-MSC仍是一個開放的問題。
定向遷移到一個特定的位置確保間充質幹細胞發揮强大的功能。由於正常的間充質幹細胞遷移有助於組織再生和免疫調節,所以功能失調的間充質幹細胞的定向遷移導致疾病的發生是不奇怪的。遷移過程是在各種因素的調節下進行的。吞噬和細胞運動蛋白1(ELMO1),在優雅動物中被稱為CED12,是一個參與細胞遷移的覈心分子。ELMO1在功能上與細胞分裂的奉獻者(DOCK)蛋白結合,然後通過Rac1啟動調節細胞骨架的重新排列,參與各種生物功能,如定向遷移、吞噬凋亡細胞、神經系統發育和癌細胞侵襲。以前的研究表明,ELMO1的异常表達在很大程度上參與了一些疾病,包括糖尿病腎病、炎症性關節炎和炎症性腸病。ELMO1在間充質幹細胞定向遷移中的作用和它對AS發病機制的影響都還不明確。
N6-甲基腺苷(m6A),在哺乳動物細胞中每個mRNA轉錄本大約有3到5個位點(占腺苷的0.1-0.4%),是最豐富的mRNA內部修飾。m6A修飾調節基因表達,廣泛參與細胞功能和發育。甲基轉移酶如METTL3和METTL14或包括FTO和ALKBH5在內的去甲基化酶的差异表達導致特定基因的异常表達,最終導致疾病的發生。然而,m6A修飾對AS發病機制的影響從未被研究過。
該研究證明高水准的TNF-α通過新增ELMO1的表達,誘導AS-MSC與健康對照組(HC-MSC)的MSC相比有更强的定向遷移。進一步的研究表明,這一現象是由METTL14介導的TNF-α處理後AS-MSC中ELMO1 3′UTR的m6A修飾造成的。在體內的AS-MSC中也發現ELMO1在AS患者的內膜中表達較高。此外,注射Av-ELMO1明顯改善了作為脊柱關節炎模型的SKG小鼠的炎症和异比特骨化。
總之,這項研究不僅有助於闡明强直性脊柱炎的發病機制,而且還為强直性脊柱炎的臨床治療提供了啟示。
參考文獻:
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25710-4
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