Nature,江浩團隊揭示UTX通過相分離發揮抑癌作用的新機制

另一方面,UTX突變會導致生長發育疾病Kabuki併發症,被認為與胚胎發育和細胞命運决定相關。然而,大量研究表明去甲基酶這一生化内容並不是其發揮抑癌作用和小鼠胚胎發育所必須的,所以關於UTX如何調控基因表達及其突變導致相關疾病的分子機理顯得撲朔迷離。此外,UTX基因位於X染色體並且逃逸了X染色體的失活。

組蛋白H3K27去甲基酶UTX(又名KDM6A)在多種癌症中出現突變,故而被認為是一種泛癌抑癌分子。另一方面,UTX突變會導致生長發育疾病Kabuki併發症,被認為與胚胎發育和細胞命運决定相關。然而,大量研究表明去甲基酶這一生化内容並不是其發揮抑癌作用和小鼠胚胎發育所必須的,所以關於UTX如何調控基因表達及其突變導致相關疾病的分子機理顯得撲朔迷離。

此外,UTX基因位於X染色體並且逃逸了X染色體的失活。它的Y染色體同源基因UTY具有較弱的去甲基化活性。許多研究發現,男性患癌比例比女性更高,這對不少癌症而言原因不明。如果去甲基化活性不是促使UTX發揮抑癌作用的關鍵因素,還有什麼機制導致了UTY抑癌效果不佳呢?

2021年9月15日,美國佛吉尼亞大學江浩團隊在Nature上發表了題為:UTX condensation underlies its tumour-suppressive activity的研究論文。

該研究揭示了UTX通過相分離這一生物物理内容凝聚MLL4和P300來實現對增强子處的錶觀遺傳修飾(H3K4Me,H3K27Ac)以及染色質三維結構的改變,從而調控基因表達,發揮其抑癌和維持正常發育的作用。並且,UTY凝聚體固化的物理内容導致其抑癌作用不及UTX。

研究人員發現UTX蛋白質序列中含有一段內在無序區(IDR),而高頻出現的UTX突變體在該序列之前就已終止,這提示該IDR對於UTX的功能可能具有特殊的意義。體外表達純化蛋白UTX-IDR以及細胞內外源表達ΔIDR突變體等實驗表明該IDR可以介導UTX通過液液相分離形成蛋白質凝聚體(Biocondensates)。

功能試驗表明,ΔIDR突變體不再抑制THP-1,Miapaca等癌細胞的生長和致癌性。通過對IDR中特殊胺基酸組成的改變以及互補嵌合型突變體的研究,研究人員進一步建立了UTX相分離與其發揮抑癌作用的正相關性。

同時,研究人員通過CRISPR科技構建了UTX-ΔIDR小鼠胚胎幹細胞系。超高分辯率顯微成像顯示,內源UTX以顆粒形式存在於細胞核中,並且在螢光漂白後能快速恢復,這與蛋白質凝聚體的特質十分符合。ΔIDR突變體的顆粒度明顯下降,並且影響胚胎幹細胞向中胚層分化,說明UTX相分離也調控著幹細胞分化。

通過光控(Opto-genetics)、細胞內共表達以及純化蛋白等實驗,研究人員發現UTX結合蛋白MLL4和P300可以和UTX共存於同一蛋白凝聚體之中。而當IDR缺失後這些現象或大大减弱。體外組蛋白甲基化實驗表明,缺失IDR或者結合結構域TPR會顯著降低核提取物的MLL3/4生化活性—H3K4單甲基轉運,而互補嵌合型突變體則具有和完整UTX相當的能力。同樣,IDR和TPR結構域對於UTX在細胞內發揮H3K27去甲基化的功能也十分重要。

基因組水准上的測序分析發現,UTX和MLL4/P300形成的共聚體改變了THP-1細胞中染色質的錶觀遺傳修飾。ΔIDR影響了染色質上UTX結合處的H3K4Me1和H3K27Ac訊號改變,這兩者都是活躍增强子的標識。

基於活化啟動子和增强子的HiChIP分析發現,UTX的表達改變了染色質環化(Chromatin Looping),而這些變化有賴於IDR介導的相分離。這些looping增强處所啟動的基因主要是應急和免疫反應相關基因,looping减弱處所抑制的基因和核糖體形成以及細胞分裂相關。這進一步解釋了UTX凝聚體抑制腫瘤的分子機理。

有趣的是,基於UTY不同的IDR胺基酸序列構成,UTY的相分離能力比UTX更强,形成的凝聚體更少液態性(表現在UTY的光漂白恢復能力以及擴散係數都要低於UTX)。功能實驗表明UTY以及UTY嵌合UTX突變體的抑癌能力也要低於UTX,而這可能因為UTY凝聚體內的分子運動和碰撞受限制。

這一發現再次支持了江浩團隊去年在Nature Cell Biology發表的論文觀點——一些基因調控蛋白不僅需要相分離形成凝聚體,還需要合適的凝聚體生物物理内容才有好的活性來調控基因表達以及癌症。

佛吉尼亞大學石碧、李薇、宋豔蘇、王振佳博士為共同第一作者。佛吉尼亞大學江浩為通訊作者,美國加州大學歐文分校的Michelle A. Digman和Enrico Gratton課題組以及佛吉尼亞大學臧充之課題組參與了本文章的合作。

論文連結:

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03903-7

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