Science,|,張鋒發現一類極具應用潜力的新型基因編輯系統,轉座子編碼的RNA引導的DNA內切酶

原核RNA引導的防禦系統CRISPR-Cas9已被用於真核細胞的基因組編輯,被認為是從IscB蛋白進化而來的。IscB蛋白是在不同的IS200/IS605轉座子家族中編碼的推定核酸酶,但IscB的功能及其與任何RNA的相互作用仍未得到表徵。該研究表明IscB利用單個非編碼RNA進行雙鏈DNA的RNA引導切割,並可用於人類細胞中的基因組編輯。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

原核RNA引導的防禦系統CRISPR-Cas9(II型CRISPR-Cas)已被用於真核細胞的基因組編輯,被認為是從IscB蛋白進化而來的。IscB蛋白是在不同的IS200/IS605轉座子家族中編碼的推定核酸酶,但IscB的功能及其與任何RNA的相互作用仍未得到表徵。

2021年9月9日,博多研究所張鋒團隊在Science線上發表題為“The widespread IS200/605 transposon family encodes diverse programmable RNA-guided endonucleases”的研究論文,該研究使用進化分析、RNA-seq和生化實驗,從IS200/IS605轉座子重建了CRISPR-Cas9系統的進化。

該研究表明IscB利用單個非編碼RNA進行雙鏈DNA的RNA引導切割,並可用於人類細胞中的基因組編輯。該研究還證明了TnpB的RNA引導的核酸酶活性,TnpB是另一種IS200/605轉座子編碼的蛋白質,也是Cas12核酸內切酶的可能祖先。這項工作揭示了一類廣泛的轉座子編碼的RNA引導的核酸酶,該研究將其命名為OMEGA(Obligate Mobile Element Guided Activity),具有作為生物技術發展的巨大潜力。

另外,2021年8月30日,博多研究所張鋒團隊在NatureBiotechnology線上發表題為“Compact RNA editors with small Cas13 proteins”的研究論文,該研究已經鑒定並表徵了一個超小型的Cas13b蛋白家族——Cas13bt——可以介導哺乳動物轉錄本敲低。該研究通過用腺苷和胞嘧啶脫氨酶結構域功能化Cas13bt設計了REPAIR和RESCUE RNA編輯器的緊湊變體,並展示了編輯器在單個腺相關病毒中的包裝,這從而進一步推進可程式設計RNA編輯科技的發展(點擊閱讀)。

2021年8月20日,博多研究所張鋒團隊在Science線上發表題為“Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”的研究論文,該研究發現其中一種逆轉錄病毒樣蛋白PEG10直接與細胞外病毒樣衣殼結合並分泌其自身的mRNA。然後將這些病毒樣顆粒用融合劑進行假型化,以將功能性mRNA貨物傳遞給哺乳動物細胞。這可能為基於RNA的基因治療提供內源性載體(點擊閱讀)。

2021年3月25日,博多研究所張鋒團隊在Cell線上發表題為“Dual modes of CRISPR-associated transposon homing”的研究論文,該研究發現了CAST V-K和I-B兩種系統不同的轉座模式:(1)crRNA引導的轉座和(2)CRISPR陣列獨立的歸巢。該研究顯示了不同的CAST系統利用不同的分子機制來靶向其歸巢位點。V-K型CAST系統使用短的,離域的crRNA進行RNA引導的歸巢,而I-B CAST型系統包含兩個不同的靶選擇蛋白,使用TniQ進行RNA引導的DNA轉座,並使用TnsD進行歸巢到附著位點。這些發現闡明了CAST系統生命週期中的關鍵步驟,並突出了介導轉座子歸巢的分子機制的多樣性(點擊閱讀)

原核RNA引導的防禦系統CRISPR-Cas9(II型CRISPR-Cas)已被用於真核細胞的基因組編輯,被認為是從IscB蛋白進化而來的。儘管它在原核生物中廣泛分佈並與Cas9共亯域組成和架構,但IscB的功能仍然未知。此外,鑒於尚未報導IscB與非編碼RNA(ncRNA)或CRISPR陣列相關,囙此Cas9系統中RNA引導活動的進化起源尚不清楚。

文章模式圖(圖源自Science

IscB由IS200/605超家族轉座子的一個不同子集編碼,其中還包括編碼tnpB的轉座子,tnpB是一種推定的內切核酸酶,與iscB遠緣,被認為是V型CRISPR效應器Cas12的祖先。通過系統發育分析、RNA-seq和生化實驗,該研究試圖闡明這些蛋白質的功能以及2類CRISPR系統中RNA引導活動的起源。

該研究表明IscB利用單個非編碼RNA進行雙鏈DNA的RNA引導切割,並可用於人類細胞中的基因組編輯。該研究還證明了TnpB的RNA引導的核酸酶活性,TnpB是另一種IS200/605轉座子編碼的蛋白質,也是Cas12核酸內切酶的可能祖先。這項工作揭示了一類廣泛的轉座子編碼的RNA引導的核酸酶,該研究將其命名為OMEGA(Obligate Mobile Element Guided Activity),具有作為生物技術發展的巨大潜力。

參考消息:

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6856

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