來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
血運重建治療已成為治療急性心肌梗死(MI)患者的標準程式,在上個世紀顯著提高了生存率。然而,由於缺血再灌注(IR)損傷,這種血運重建過程自相矛盾地導致額外的心肌細胞死亡和永久性的心肌結構損傷。儘管通過直接經皮冠狀動脈介入治療(PPCI)或溶栓治療進行及時和全面的血運重建,但MI後1年死亡率仍為7%,其中高達22%的人將發展為心力衰竭。到目前為止,還沒有針對IR損傷開發出藥物干預措施,囙此,它仍然是一個主要的未滿足的臨床需求。
2021年9月17日,武漢大學李紅良,魯志兵,楊海龍及白蘭(張曉晶、劉小蘭、胡曼麗、趙國俊為共同第一作者)共同通訊在Cell Metabolism線上發表題為“Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury in multiple species”的研究論文,該研究為了確定再灌注損傷的基本調節因數,在血運重建前後對個體血漿進行了代謝組學分析,並確定了血運重建後花生四烯酸12-脂肪氧化酶(ALOX12)依賴性12-羥基二十碳四烯酸(12-HETE)的顯著積累。
通過再灌注進行的12-HETE的有效誘導在小鼠、猪和猴子的後MIR中是保守的。雖然Alox12的基因抑制保護小鼠心臟免受再灌注損傷和重塑,但Alox12過表達加劇了MIR損傷。值得注意的是,ALOX12的藥理學抑制顯著减少了小鼠、猪和猴子的心臟損傷。出乎意料的是,ALOX12不僅可以促進心肌細胞損傷,而且還可以通過與其上游激酶TAK1的直接相互作用來抑制AMPK活性。總之,該研究表明ALOX12是MIR後心臟中一種新型的AMPK上游調節劑,它代表了治療心肌再灌注損傷的保守治療靶點。
血運重建治療已成為治療急性心肌梗死(MI)患者的標準程式,在上個世紀顯著提高了生存率。然而,由於缺血再灌注(IR)損傷,這種血運重建過程自相矛盾地導致額外的心肌細胞死亡和永久性的心肌結構損傷。儘管通過直接經皮冠狀動脈介入治療(PPCI)或溶栓治療進行及時和全面的血運重建,但MI後1年死亡率仍為7%,其中高達22%的人將發展為心力衰竭。雖然缺血預處理是唯一在再灌注後减少梗死面積方面顯示出益處的臨床實踐,但它的使用非常有限,因為它僅適用於選擇性冠狀動脈介入治療。到目前為止,還沒有針對IR損傷開發出藥物干預措施,囙此,它仍然是一個主要的未滿足的臨床需求。
心肌再灌注的開始引發一系列複雜的細胞過程,從細胞能量紊亂到氧化應激。然而,針對曾經被認為是再灌注損傷的關鍵觸發因素(例如,不適當的pH值、氧化應激、炎症、微血管阻塞和細胞凋亡)的治療應用大多令人失望。顯然,迫切需要更好地瞭解再灌注損傷中涉及的分子和細胞機制,並將動物研究擴展到現時常用的小型齧齒動物之外。
文章模式圖(圖源自Cell Metabolism)
由於營養物質和氧氣的恢復應該對再灌注過程中的細胞代謝活動產生重大影響,研究人員推斷代謝紊亂可能是導致IR損傷的關鍵因素。事實上,組織再灌注開始時的代謝變化可以從根本上促進與器官損傷和病理重塑相關的後續分子、生化和細胞事件。然而,與心肌缺血和再灌注相關的動態代謝特徵在很大程度上是未知的。
在這裡,該研究使用從心肌梗死患者血運重建手術前後收集的血漿樣本進行了無偏的代謝組學分析。該研究觀察到在再灌注開始時與通路相關的代謝物大量積累;特別是12-羥基二十碳四烯酸(12-HETE),花生四烯酸12-脂肪氧化酶(ALOX12)的產物。
通過在動物中驗證這一觀察結果,該研究發現了ALOX12在小鼠、猪和非人類靈長類動物的心肌IR損傷中的先前未被重視且高度保守的作用。此外,該研究發現ALOX12通過12-HETE的產生以及更重要的酶非依賴性抑制AMPK活性導致細胞損傷。總之,該研究發現了ALOX12在心臟IR損傷中的保守作用,並證明了其作為治療心肌缺血再灌注(MIR)誘導損傷的治療靶點的潜力。
參考消息:
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00377-6
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