近日，清華大學藥學院陳立功研究組發表的綜述文章系統總結了溶質轉運蛋白（SLCs）所介導的三大營養物質（糖類、胺基酸類和脂類）對固有免疫和適應性免疫系統中代表性免疫細胞（T細胞、DC細胞、NK細胞和巨噬細胞）的代謝調控作用。同時，研究人員還提出了一些潜在的靶向免疫細胞上SLCs來增强腫瘤免疫治療的策略。
人體分別利用消化系統和排泄系統來進行營養物質的攝入和代謝廢物的排放，從而維持機體的正常運轉和穩態，那麼細胞的營養和代謝穩態又是通過什麼來維持的呢？答案是：溶質轉運蛋白和ABC轉運蛋白。這是細胞膜上的兩個轉運蛋白超家族，其中SLCs轉運蛋白主要介導各種溶質（如葡萄糖、胺基酸和脂類）的膜運輸並維持細胞內環境穩定（如營養攝取、離子內流/外流和廢物處理），而ABC轉運蛋白主要通過利用ATP水解的能量發揮外排轉運體的功能。SLCs在全身各個組織和器官都有不同程度的表達，且定位於細胞膜和多種亞細胞器膜上。SLCs包含65個家族，近400個成員。據報導，多達80%的小化學分子在功能上依賴於SLCs。此外，SLCs與多種人類疾病相關，如慢性疾病、精神障礙、心血管疾病和癌症。囙此，SLCs家族是除G蛋白偶聯受體、離子通道、核激素受體、催化受體和酶外的六大主要藥理靶點之一。
事實上，腫瘤微環境類似於淋巴器官，除腫瘤細胞外，還包含著各種類型的免疫細胞。無限增殖的腫瘤細胞和啟動的免疫細胞都需要通過代謝重程式設計SLCs的表達來攝取足够的營養物質和維持內環境的穩態。近年來，越來越多的研究也表明SLCs在腫瘤免疫中發揮著重要的調控作用。2019年，陳立功課題組與醫學院胡小玉課題組合作揭示SLC6A8轉運蛋白介導肌酸調控巨噬細胞極化的新發現。2020年，鄒偉平課題組發現腫瘤通過SLC43A2來競爭T細胞的甲硫氨酸，從而影響T細胞的甲硫氨酸代謝和組蛋白甲基化修飾。同年，該課題組還發表了胺基酸及其轉運體在T細胞免疫和癌症治療的研究綜述。此外，SLC7A11和SLC16A1/4等轉運蛋白也已經被證實可以促進腫瘤的發生發展。囙此，SLCs無論對免疫細胞還是腫瘤細胞來說，都十分重要，且可能平衡是腫瘤免疫治療的一個重要支點。系統地總結三大營養物質（葡萄糖、胺基酸和脂質）相關的SLCs對不同免疫細胞的影響，可以引導我們更好地操控免疫代謝來增强腫瘤免疫治療。
腫瘤微環境中的免疫細胞不僅受到缺氧和酸化環境等的影響，通常還由於營養不足導致功能受損。囙此，SLCs及其轉運的底物（葡萄糖、胺基酸、脂質等）對於免疫細胞的存活和功能至關重要。T細胞表達葡萄糖相關轉運蛋白（SLC2A1、SLC16A1/4），胺基酸相關轉運蛋白（SLC7A5、SLC38A1、SLC43A2、SLC7A1等），脂質相關轉運蛋白（FABP5、CPT1A等）以及一些其它類型的轉運蛋白（SLC7A8、SLC36A4、SLC6A8和SLC6A13）並通過多種機制來影響其啟動和功能（圖1）。其中，糖類相關的SLCs主要涉及糖酵解、Akt/mTORC1訊號通路、染色質乙醯化和IFN-γ生成等；胺基酸相關的SLCs主要包括mTORC1/c-Myc、TCR訊號、糖酵解、氧化磷酸化、穀氨醯胺分解等；脂類相關的SLCs主要有TCR/CD28-mTORC1訊號軸、脂肪酸氧化、PPARβ/γ訊號通路等；以及與IDO1活性、AhR和PD-1表達、GABA-mTOR訊號通路等相關的一些其它類型的轉運蛋白。這些SLCs及其底物通過相似或不同的調控機制介導了T細胞不同亞型的啟動和分化。囙此，這就為我們利用SLCs來操控T細胞的功能和分化，從而提高腫瘤免疫治療提供了可能。
圖1 T細胞上代表性的SLCs
類似地，在DC細胞（圖2）、NK細胞和巨噬細胞中，不同的SLCs也通過其轉運的底物或者本身作為某一功能模組影響著免疫細胞多種生物學過程和事件。本綜述通過分析和總結，系統地浮現了最新有關SLCs在這些免疫細胞中的深層調控規律，並試圖利用這些發現通過聯合靶向多種免疫細胞上具有潜力的SLCs來增强整體抗腫瘤免疫反應，最終為現有的免疫療法或設計下一代免疫療法提供一些新的思路。
圖2 DC細胞上代表性的SLCs
現有的免疫療法大都集中在增强某一類免疫細胞的功能來提高療效，這些方法都取得了不錯的效果，但都無法很好地啟動機體整體的免疫反應來對抗腫瘤。SLCs作為腫瘤和免疫細胞都表達且對生存起至關重要的靶點，啟發我們通過聯合靶向腫瘤微環境中多種免疫細胞（T細胞、DC細胞、NK細胞和巨噬細胞）上相同或不同的SLCs來更好地增强免疫細胞的功能（如抗原遞呈，細胞因數、趨化因數和顆粒酶的分泌）和動員免疫細胞之間的相互作用（如刺激、啟動和招募），從而協同增强腫瘤免疫治療（圖3）。此外，鑒於大多數的腫瘤細胞也表達SLCs，囙此，靶向免疫細胞上的SLCs開發下一代免疫療法時，也應該將腫瘤細胞上的SLCs靶點考慮其中。
圖3聯合靶向多種免疫細胞上的SLCs來增强腫瘤免疫治療
以上文章於9月10日應邀在國際知名學術期刊《細胞生物學進展》（Trends in Cell Biology）發表，論文標題為《溶質轉運蛋白：腫瘤免疫治療的新興中心角色》（Solute Carrier Transporters: Emerging Central Players in Tumour Immunotherapy）。
清華大學藥學院陳立功研究員為本文通訊作者，研究組2019級藥學院博士研究生陳瑞群為本文第一作者。本研究得到了國家科技部重點研發計畫項目、國家自然科學基金重點專案、國家科技重大專項新藥創新與開發專案的資助。
論文連結：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096289242100163X？dgcid=author
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