Science,Advances,|,王紅豔/王健偉/魏濱發現靶向溶血磷脂酸受體1和ROCK激酶可促進抗病毒先天免疫

越來越多的證據表明脂質代謝物在先天免疫中的重要作用。HCV或SARS-CoV-2感染患者的脂質溶血磷脂酸濃度新增,但LPA及其受體在先天免疫中的功能在很大程度上是未知的。在巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞和LPA1條件性KO小鼠中靶向LPA1或ROCK可促進干擾素誘導的多種病毒的清除。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

越來越多的證據表明脂質代謝物在先天免疫中的重要作用。HCV或SARS-CoV-2感染患者的脂質溶血磷脂酸(LPA)濃度新增,但LPA及其受體在先天免疫中的功能在很大程度上是未知的。

2021年9月17日,中國科學院上海生化細胞研究所王紅豔,中國醫學科學院北京協和醫學院王健偉及上海大學魏濱共同通訊在Science Advances線上發表題為“Targeting lysophospholipid acid receptor 1 and ROCK kinases promotes antiviral innate immunity”的研究論文,該研究發現病毒感染促進了G蛋白偶聯受體LPA1的表達,而LPA通過LPA1抑制了I/III型干擾素的產生。

從機制上講,LPA1訊號啟動ROCK1/2,後者磷酸化IRF3 Ser97以抑制IRF3啟動。在巨噬細胞、成纖維細胞、上皮細胞和LPA1條件性KO小鼠中靶向LPA1或ROCK可促進干擾素誘導的多種病毒的清除。LPA1與肺和腸中的受體ACE2共定位。結合先前關於LPA1和ROCK1/2促進血管滲漏或肺纖維化的發現,該研究提出現時可用的針對LPA1-ROCK模塊的臨床前藥物可能會預防SARS-CoV-2或腸道或肺中的各種病毒感染。

病毒入侵會觸發宿主細胞中高度活躍的脂質代謝,越來越多的證據表明脂質代謝物可能調節抗病毒反應。現時,新出現的SARS-CoV-2在世界範圍內引起大流行,一些報告已經確定,與健康人群相比,在COVID -19患者溶血磷脂溶血磷脂酸(LPA)及其前體的血漿濃度升高,尤其是在死亡病例中。此外,慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染患者的血漿LPA水准也升高,抗病毒治療後降低,表明血漿LPA水准與HCV病毒載量之間呈正相關。除了作為一種可能的生物標誌物之外,現時還不清楚LPA訊號是否操縱先天抗病毒反應來控制病毒感染。

LPA通過與其G蛋白偶聯受體(GPCR)結合而具有多種生物活性,受體LPA1與LPA的親和力最高。肺中的配體受體LPA-LPA1信號傳導誘導成纖維細胞趨化並增强血管滲漏,從而導致大分子浸潤到支氣管並加速肺纖維化。囙此,已經做了很多努力來抑制LPA1以治療特發性肺纖維化,包括2期臨床前藥物BMS-986020。儘管如此,包括SARS、中東呼吸綜合征和COVID-19大流行在內的冠狀病毒感染資料表明,患者在感染後可能會遭受嚴重的纖維化後果。闡明靶向LPA-LPA1訊號通路是否可以調節先天抗病毒反應是很重要的。

在識別DNA或RNA病毒後,先天免疫細胞中的模式識別受體,包括cGAS和RIG-I樣受體(RLR),可以招募其銜接蛋白STING和MAVS用於TBK1啟動和轉錄因數干擾素調節因數3的磷酸化(IRF3),導致I型干擾素(IFN-I)轉錄。此外,IRF3還可以介導胃腸道和呼吸道上皮細胞(EC)中的IFN-III(即小鼠中的IFN-λ2和IFN-λ3)以消除病毒。

研究表明,SARS-CoV-2感染肺和小腸的ECs,這會觸發IFN-III的產生,同時在人類腸道類器官中誘導極低水準的IFN-I。與IFN-I相比,IFN-III在防止病毒傳播方面更有效,而不會在上皮病毒感染期間引起炎症。囙此,如何誘發IFN-III和IFN-I的分泌對於宿主抵抗病毒感染至關重要。

在這裡,該研究已經確定LPA1的表達響應於多種病毒感染而上調。LPA與LPA1的結合抑制了IRF3介導的I型和III型干擾素的產生,並削弱了宿主防禦以消除病毒感染。用特异性抑制劑Ki16425或臨床前藥物BMS-986020靶向LPA1,以及腸道內皮細胞(IEC)中的條件敲除(cKO)Lpa1,可以增强IFN-I/III水准和抗病毒反應。

至關重要的是,LPA1與肺泡細胞、支氣管和小腸中的SARS-CoV-2受體ACE2共定位,這可能使LPA1成為理想的藥物靶點,特別是在SARS-CoV-2感染的器官中。從機制上講,LPA1訊號啟動ROCK1/2,ROCK1/2直接磷酸化IRF3 Ser97以减少IRF3啟動和IFN產生。此外,靶向ROCK促進了IFN介導的抗病毒反應。總之,這項研究闡明了LPA1-ROCK模塊作為針對多種病毒感染的潜在藥物靶點。

參考消息:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abb5933#con20

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