施劍林院士最新Sci.,Adv.,抗腫瘤療法新突破!非鐵基的類鐵死亡策略賦能納米催化腫瘤治療

由於腫瘤具有抗凋亡的性質,囙此這種非凋亡的細胞死亡途徑對於腫瘤治療來說意義重大。然而,為了實現腫瘤的鐵死亡療法,對鐵物質的的直接遞送往往會對正常組織造成不良的過敏反應。囙此,發展非鐵基的類鐵死亡策略或許能為高效精確的鐵死亡癌症治療帶來新的思路。

細胞的鐵死亡

細胞死亡可大致分為凋亡和非凋亡途徑,在過去幾十年裏關於細胞死亡形式的機制得到了廣泛的研究。鐵死亡就是一種新近發現的非凋亡性細胞死亡機制,在這一過程中,細胞中發生鐵富集現象,最終造成脂質過氧化誘導細胞死亡。由於腫瘤具有抗凋亡的性質,囙此這種非凋亡的細胞死亡途徑對於腫瘤治療來說意義重大。然而,為了實現腫瘤的鐵死亡療法,對鐵物質的的直接遞送往往會對正常組織造成不良的過敏反應。囙此,發展非鐵基的類鐵死亡策略或許能為高效精確的鐵死亡癌症治療帶來新的思路。

無需鐵物質的類鐵死亡

在鐵基物質誘導的鐵死亡中,腫瘤區域過度表達的過氧化氫與二價鐵離子發生芬頓反應產生具有細胞毒性的活性氧(ROS)。活性氧進一步導致不飽和脂肪酸過氧化形成脂質過氧化物(LOOH),促進鐵死亡的發生。而在同時,腫瘤過表達的內源性谷胱甘肽不僅會清除ROS,還會啟動防禦性谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4),抵抗生物膜上的脂質過氧化,最終抑制鐵死亡。囙此,清除GSH能够同時强化ROS和沉默GPX4的表達,最終實現高效鐵死亡治療。中國科學院上海矽酸鹽研究所的林翰博士、施劍林院士等人製備了一種雜化CoMoO4-磷鉬酸納米片(CPMNS),並基於此提出了非鐵基類鐵死亡策略。在這一策略中,通過加速五價鉬離子-六價鉬離子轉變,實現GSH清除能力的提升和ROS爆炸,可使脂質過氧化物富集從而發揮高效鐵死亡和化療作用。作者認為,在納米催化醫學中這一類鐵死亡的策略設計將會非常有助於癌症治療的發展。相關工作以“A nonferrous ferroptosis-like strategy for antioxidant inhibition–synergized nanocatalytic tumor therapeutics”為題發表在Science Advances。

一、CPMNSs的製備及其效能測定

CPMNSs是通過溶劑熱的方法進行製備,該納米材料具有典型的片層形貌,其橫向尺寸在340納米左右而厚度在3.9納米左右。比色測定法發現,CPMNSs與過氧化氫的反應幾乎無法使亞甲基藍變色,與此同時在碳酸氫根的存在下,CPMNSs與過氧化氫反應卻能幾乎完全使亞甲基藍變色,這說明生理性的碳酸氫根可促使二價鈷離子介導的類芬頓反應的發生。

DTNB是一種可特异性識別硫醇基團在412納米處吸收峰的探針,囙此研究利用其檢驗資料對GSH的清除效果。實驗發現,50μg ml−1的CPMNSs在反應3小時後可消耗64.2%的GSH,同時XPS譜顯示在消耗清除GSH的過程中還伴隨著從六價鉬離子到五價鉬離子的還原行為。而隨後將這一清除過GSH的CPMNSs再與過氧化氫反應可發現五價鉬離子又發生氧化恢復成六價鉬離子,同時五價鉬離子也催化分解過氧化氫產生單線態氧這一活性氧物種(圖1)。囙此,GSH與CPMNSs之間的氧化還原反應以及可逆的五價鉬離子-六價鉬離子轉變不僅能够清除GSH,還可連續不斷地產生單線態氧實現ROS殺傷腫瘤。

圖1 ROS產生和GSH清除實驗

二、鐵死亡分析以及LPO評估

為了闡釋CPMNSs可實現鐵死亡誘導腫瘤細胞死亡的作用,研究利用鐵死亡相關抑制劑進行實驗。實驗發現,鐵死亡抑制劑Lip-1、特异的鐵螯合劑和鈷離子螯合劑能够很大程度上減緩CPMNSs造成的細胞損傷,說明CPMNSs介導的細胞死亡主要源自於鐵死亡(圖2)。對於脂質過氧化(LPO)的强化,作者解釋道主要存在著兩種主要途徑,一是二價鈷離子介導的類芬頓反應和五價鉬離子驅動的Russell機制大幅提升ROS產量;二是GSH清除導致GPX4失活,進而封锁LPO的還原。

圖2胞內鐵死亡評估和分析

鑒於CPMNSs在細胞實驗中表現出的優异效能,作者還進一步評估了LPO效能。典型的LPO過程涉及到了三個階段:首先是ROS攻擊不飽和脂質形成脂質自由基;隨後氧氣的存在會導致脂質過氧自由基(peroxyradical)的形成;最終,LOOH斷裂形成更小的含有丙二醛的分子副產物。在CPMNSs與細胞共孵育的過程中,研究檢測到CPMNSs的新增以及孵育時間的增長可提高丙二醛的含量,特別是150μg ml−1的CPMNSs所能產生的丙二醛是對照組的3.4倍之多,表明CPMNSs誘導鐵死亡過程中產生了大量的LPO。

三、活體鐵死亡抗癌實驗

如圖3所示,在活體實驗中,CPMNSs可通過靜脈注射或者瘤內注射的管道進行治療。為了驗證資料的鐵死亡作用,在陽性對照組中鐵螯合劑DFOM會額外注射進入小鼠體內。小鼠腫瘤生長曲線顯示,瘤內注射的CPMNSs可有效抑制腫瘤的生長,其抗腫瘤作用是瘤內注射CPMNSs+DFOM小鼠的1.9倍。免疫螢光和免疫組化切片也顯示,CPMNSs在腫瘤內可大幅提高ROS水准,同時GPX4的活性也可以被CPMNSs有效抑制。

圖3活體鐵死亡實驗

結論:簡而言之,作者基於GSH消耗、ROS產量提升和GPX4失活提出了一種利用非鐵基藥劑實現的協同腫瘤類鐵死亡策略。CPMNSs納米平臺與腫瘤內過表達的GSH之間的氧化還原反應可導致併發的GSH清除、六價鉬離子到五價鉬離子的還原以及鈷離子的釋放。其中,GSH的清除可促使GPX4的失活,鉬離子的還原反應則可以通過與過氧化氫反應觸發單線態氧的產生,而二價鈷離子在生理性碳酸氫根的輔助下可與過氧化氫發生類芬頓反應產生羥基自由基。在這些反應的推動下,LPO被有效强化從而實現腫瘤細胞的鐵死亡並抑制腫瘤的生長。作者認為,這一研究不僅提出了一種有效的鐵死亡策略,也為强化由ROS造成的腫瘤氧化損傷提供了抗氧化調節途徑。

文獻連結:

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abj8833

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