結直腸癌（大腸癌，CRC）是對初始在結腸或直腸部位的組織發展形成的癌症統稱。它是僅次於乳腺癌和肺癌的第三大常見惡性腫瘤，患者占比高達9.4%，其中中國結直腸癌患者占全球31%。結腸癌導致的死亡人數在中國癌症死亡人數排行榜中位列第五。不僅如此，在許多其他國家，早發性結直腸癌（年齡小於50歲人群）的發病率連年上升。
眾所周知，病從口入。飲食是直接影響健康和疾病狀態的一個重要因素。越來越多重要的流行病學和臨床前研究將長期的飲食模式（如高脂肪飲食）與幾種類型的癌症聯系了起來，包括結直腸癌。然而，腸道上皮細胞對高脂肪飲食的適應是如何改變癌症風險仍是未知的。
腸上皮是由位於隱窩基底的Lgr5+腸道幹細胞（ISC）維持，並產生腸內壁的多種特殊細胞類型。這些快速更新的ISC通過平衡幹細胞的自我更新和分化來協調腸道適應，以響應飲食改變的環境。腸道幹細胞也是許多早期腸道腫瘤的起源細胞，與膳食營養素、共生微生物和免疫細胞相互關聯。囙此，瞭解飲食如何誘導腸道幹細胞及其周圍成分的變化，將有助於闡明結直腸癌發病的早期步驟。
近日，發表在《Cell Stem Cell》上的一項研究中，來自美國冷泉港實驗室、哈佛醫學院和麻省理工學院的研究團隊通過小鼠實驗發現，高脂肪飲食破壞了腸道微生物組、腸道幹細胞和免疫系統之間相互作用的關係，導致免疫細胞對癌細胞樣細胞“視而不見”，從而為腫瘤生長提供了溫床。通過飲食、藥物或改變腸道微生物組的組成有望增强癌症免疫療法。
雖然，癌症用來逃避免疫系統的幾種策略已得到充分研究，然而，科學家們對飲食如何影響腸道幹細胞的腫瘤免疫識別知之甚少。
在正常情况下，免疫細胞在組織中巡邏，尋找並消除健康隱患。一些免疫細胞會尋找區分正常細胞和异常細胞的標籤。其中一種就是主要組織相容性複合體II類，即MHC II類。
T細胞通過抗原呈遞途徑識別抗原是觸發抗腫瘤免疫的主要機制。雖然主要組織相容性複合體I類（MHCⅠ類）抗原呈遞途徑介導的細胞毒性CD8+T細胞的啟動在抗腫瘤免疫反應中起著主要作用，但MHCⅡ類介導的CD4+T細胞的啟動也是腫瘤免疫的關鍵。細胞表面的MHC-II可以啟動免疫系統來摧毀各種包括癌細胞的异常細胞。
為了探索高脂肪飲食如何干擾腸道幹細胞中的免疫調節基因表達，研究人員檢查了從對照和高脂肪飲食餵養的小鼠中分離的Lgr5+腸道幹細胞的mRNA測序數據。
他們發現，高脂肪飲食降低了腸上皮細胞（包括ISC）中MHC II類基因的表達，而上皮MHC II類表達的降低與腸道微生物組多樣性减少相關。
這就意味著，這些標籤不會被免疫系統識別，囙此异常細胞可以躲避免疫系統，並悄悄發展為腫瘤細胞。
為了深入瞭解能够誘導上皮MHC II類表達的微生物組成員，研究人員對分離自高脂肪餵養小鼠和對照組的糞便DNA進行了測序比較。與之前的結果一致，高脂肪飲食誘導的肥胖導致了腸道微生物組失調，糞便中的細菌多樣性减少。在高脂肪飲食條件下顯著减少的細菌包括螺杆菌屬（Helicobacter）。
為了確定螺杆菌在小鼠中的定植是否與腸上皮MHC II類的表達相關，研究人員做了一個“骯髒室友”的實驗。他們將沒有這類細菌的小鼠與正常小鼠關在一起。結果，“乾淨”的小鼠被幽門螺桿菌感染，並產生更多的MHC-II標籤。
然後，研究人員又對無菌小鼠進行糞便移植，再次證實螺杆菌定植與腸道上皮組織MHC II類表達水准相關。
這些結果表明，上皮組織MHC II類表達受腸道共生細菌（包括螺杆菌）的調控，並在高脂肪飲食反應中受到抑制。
這項研究同時提出了一種新的方法來促進現時的癌症免疫治療，即通過飲食、藥物或改變腸道微生物組組成，來新增MHC-II標籤的產生，從而幫助免疫系統識別並消滅癌細胞。
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https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.08.007
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