10月9日，國際學術期刊JCI Insight線上發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李尹雄研究組的最新研究成果“Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression”。該研究結果發現：去唾液酸糖蛋白受體1（ASGR1）通過INSIG1調控SREBPs的啟動，敲除Asgr1能够降低小鼠血液中甘油三酯和膽固醇的水准，從而影響血脂穩態。
血脂异常是代謝性疾病，包括脂肪肝、2型糖尿病、心血管疾病和中風等發生發展的主要危險因素。血液中非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-c）水准升高被認為是引起心血管疾病的重要原因。一項全基因組關聯分析表明，ASGR1雜合突變人群血脂水准及罹患冠狀動脈疾病的風險降低。這項研究結果首次揭示ASGR1可能存在調控脂質代謝的生理功能，但是背後的機理尚未闡明。
ASGR1是肝細胞特异高表達的蛋白，主要介導去唾液酸化糖蛋白的內吞清除。過去對ASGR1的生理功能研究結果發現，其參與了衰老血小板的清除、肝特异性病毒的入侵、自身免疫疾病的發生和腫瘤的轉移等生理過程。為了驗證ASGR1與脂代謝之間的關聯及其作用機理，研究人員分別建立了ASGR1基因敲除的小鼠和細胞模型。實驗結果顯示Asgr1敲除小鼠的各項血脂水平均有不同程度降低，其中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的降低最為明顯。進一步研究發現，Asgr1敲除小鼠血脂的降低是由於肝細胞對脂質的吸收增多而分泌减少。ASGR1蛋白缺失後，肝細胞內調控LDLR降解的關鍵蛋白PCSK9在轉錄和翻譯水准表達降低，進而導致LDLR蛋白水准增多，促進LDL的吸收；另一方面，ASGR1蛋白缺失後，肝細胞內組裝VLDL/LDL的關鍵蛋白MTTP在轉錄和翻譯水平均明顯降低，進而導致脂質的分泌减少。
進一步機理研究發現ASGR1缺失能够在蛋白水准上誘導INSIG1的上調表達，進而把調控脂質代謝的關鍵轉錄因數SREBPs錨定在內質網上，抑制SREBPs蛋白的正常轉運、剪切成熟及入核調控下游脂質合成、轉運及代謝相關基因的表達。囙此，ASGR1敲除的肝細胞中，SREBPs下游靶基因PCSK9和MTTP轉錄水准降低，肝細胞對脂質的吸收增多而分泌减少。分別在Asgr1-/-小鼠和ASGR1-/-細胞上敲降INSIG1和回補表達ASGR1，均能有效逆轉ASGR1敲除引起的脂質吸收增多以及分泌减少的錶型。說明ASGR1能够通過INSIG1調控機體脂質的變化。該研究在機理上初步闡明了ASGR1影響血脂穩態的關鍵調控環節，為後續ASGR1的相關研究提供新的方向，同時也為尋找新的降血脂藥物作用靶點提供新的思路和理論基礎。
李尹雄研究員為論文的通訊作者，徐瑩瑩、陶家旺和於小瑞為論文的共同第一作者。研究工作得到國家重點研發計畫，國家自然科學基金、廣州市科技計畫、廣東省科技計畫、廣州再生醫學與健康廣東省實驗室前沿研究等項目的經費支持。
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ASGR1調控脂質穩態示意圖
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