來源:iNature(ID:Plant_ihuman)
肝細胞癌(HCC)轉移的機制尚不清楚,已知許多致癌基因可以調節這一過程。然而,人們對選擇性剪接(AS)在促轉移性HCC中的作用知之甚少。
2021年10月9日,重慶醫科大學陳娟,黃愛龍及鄭璐共同通訊在Hepatology(IF=17.43)線上發表題為“DDX17-regulated alternative splicing that produced a novel oncogenic isoform of PXN-AS1 to promote HCC metastasis”的研究論文,該研究將9對具有肝外轉移(EHMH)的原發性HCC組織(EHMH)和9對無轉移HCC組織(MFH)進行RNA-seq,描繪了HCC中的AS景觀,發現EHMH中AS事件的頻率比MFH更高。此外,與MFH相比,在EHMH中鑒定了28個差异表達的剪接調節因數。其中,DEAD-box RNA解旋酶17(DDX17)在EHMH中顯著上調,並且也與患者預後密切相關。功能研究表明,DDX17敲除抑制了細胞外基質的降解,降低了HCC細胞的侵襲能力。在二乙基亞硝胺(DEN)誘導的DDX17HKO小鼠模型中也證明了由DDX17缺乏誘導的肺轉移顯著减少。
從機制上講,高DDX17誘導PXN-AS1的內含子3保留並產生新的轉錄物(稱為PXN-AS1-IR3)。新型轉錄本PXN-AS1-IR3通過將Tex10和p300的複合物募集到MYC增强子區域來誘導MYC轉錄啟動,從而導致幾個轉移相關下游基因的轉錄啟動,從而作為HCC轉移的重要啟動子。最後,PXN-AS1-IR3水准在有肝外轉移的血清和HCC組織中顯著升高。
總之,該研究發現DDX17和PXN-AS1-IR3通過調節MYC訊號作為重要的轉移啟動子,表明DDX17和PXN-AS1-IR3可能是轉移性HCC的潜在預後標誌物。
肝細胞癌(HCC)是最常見的原發性肝癌,占肝臟原發性腫瘤的90%以上。HCC是癌症相關死亡的第二大原因,5年生存率低,約為34-50%。由於高轉移率和術後復發率,HCC的不良預後仍然是一個挑戰。囙此,迫切需要深入瞭解HCC進展和轉移的機制。
選擇性剪接(AS)是擴展基因表達模式和產生蛋白質多樣性的關鍵生物學過程。异常AS事件被認為是癌症進展的關鍵標誌之一。對來自32種癌症類型的8705名癌症患者的樣本的選擇性剪接情况進行的一項綜合分析顯示,腫瘤樣本的AS事件比正常樣本多30%。多種人類惡性腫瘤中剪接變體的失調與分化差、侵襲和轉移以及不利的預後密切相關。
最近的研究表明,异常剪接因數的表達和/或活性主要導致在腫瘤中檢測到异常的可變剪接模式。DEAD-box RNA解旋酶(DDX)家族是典型的剪接調節因數之一,在RNA代謝中起著核心作用,通常作為更大的多組分組件(如剪接體)的一部分發揮作用。特別是,DDX17因其在多種病理生理過程中的重要作用而備受關注。
DDX17通過多種機制影響癌症的發生和進展,例如轉錄調控、RNA結合和微處理器複合物的形成。更有趣的是,DDX17參與了許多重要的腫瘤相關基因的選擇性剪接,例如macroH2A1組蛋白、NFAT5和CD44。然而,DDX17在選擇性剪接和HCC中的作用尚未得到很好的研究。
在這項研究中,報導了DDX17在HCC組織和細胞系的一個子集中經常上調。此外,該研究進行了高通量RNA測序,並鑒定了PXN反義轉錄物1(lncRNA-PXN-AS1)的DDX17調節的AS事件,該事件參與促進HCC的腫瘤轉移。總之,該研究資料表明DDX17通過調節PXN-AS1的選擇性剪接促進HCC轉移,這意味著DDX17具有作為HCC治療靶點的潜力。
參考消息:
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32195
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