針灸,屬於我國傳統醫學,其作為鎮痛的輔助療法,在改善和預防疼痛復發等方面具有悠久的歷史。針灸治療疾病的覈心機理之一是通過將針刺入身體內的各個“穴位”來遠程調節機體功能的目的,而經絡被認為是達到這種遠程效應的重要傳輸載體。
儘管現代解剖學研究尚未明確經絡特异性結構基礎的存在,但揭示了針刺刺激的遠程效應可以通過軀體感覺神經-自主神經反射來實現。這種反射首先是啟動來自位於背根神經節(DRG)或三叉神經節中的外周感覺神經纖維,隨後將感覺資訊傳到脊髓和大腦,進而啟動外周自主神經,最終實現對各種機能的調節。從上世紀70年代開始,就陸續發現此類反射存在軀體區域特异性。
2020年哈佛大學醫學院馬秋富教授團隊發表在Neuron的研究論文【1】揭示了低强度針刺刺激小鼠後肢穴位(如足三裡ST36)可以啟動迷走神經-腎上腺抗炎通路,而針刺刺激腹部穴位(如天樞ST25)卻不能誘導出此抗炎通路。這種軀體區域特异性(或者說穴位部位的相對專一特异性)背後的神經解剖學基礎至今尚不清楚。
2021年10月13日,哈佛大學醫學院馬秋富教授團隊與復旦大學王彥青教授、中國中醫科學院針灸研究所景向紅教授團隊合作,在國際頂尖學術期刊Nature發表了題為:A neuroanatomical basis for electroacupuncture to drive the vagal–adrenal axis的最新研究論文【2】,實現針灸研究的歷史性突破,論文第一作者為柳申濱博士和王志福博士。
該研究顯示一類PROKR2-Cre標記的背根神經節(DRG)感覺神經元,是低强度針刺刺激啟動迷走神經-腎上腺抗炎通路所必不可少的。尤為值得關注的是,根據此類神經的軀體分佈特點,可以預測在不同部位低强度電針刺激抗炎的效果,從而為穴位相對特异性的存在提供了現代神經解剖學基礎。
鑒於這一研究的突破性,Nature同期配發了觀點文章,報導了這項研究成果。
首先,PROKR2-Cre標記的有髓鞘的神經元主要富集表達於支配四肢節段的DRG中,並且此類神經元特异性支配四肢的深層筋膜組織(如骨膜、關節韌帶和肌筋膜等),而不支配皮膚的表皮組織和腹部的主要筋膜組織(如腹膜)。
其次,為了研究PROKR2-Cre標記的神經元在針刺誘導迷走神經-腎上腺抗炎通路中的作用,研究團隊運用交叉遺傳等方法特异性地敲除此類DRG感覺神經元。當敲除這類神經元後,低强度針刺刺激後肢穴位ST36不能啟動迷走神經-腎上腺通路,也無法抑制LPS(細菌脂多糖)所誘發的炎症風暴;而敲除此類神經元並未影響高强度刺激後肢穴位ST36和腹部穴位ST25所誘導的交感神經抗炎通路。
研究團隊進一步運用交叉遺傳的方法特异性誘導光敏蛋白CatCh表達於PROKR2-Cre標記的神經元,並用473nm藍光特异性地啟動支配後肢穴位ST36的此類感覺神經纖維。研究發現,啟動此類神經纖維能顯著誘發迷走傳出神經的放電,並且能以迷走神經依賴的管道誘導腎上腺釋放兒茶酚胺類神經遞質,抑制LPS誘導的促炎細胞因數釋放,進而顯著提高動物的存活率。這一部分研究結果,幾乎類比了低强度電針刺激後肢穴位ST36的抗炎效果。
最後,研究人員根據PROKR2-Cre標記的感覺神經纖維的組織支配模式準確驗證了對低强度電針刺激誘導的抗炎效應結構基礎。而與下肢脛骨附近筋膜組織中的密集投射相反,下肢後部的肌肉組織中,包括小腿的腓腸肌和大腿區域的半腱肌,PROKR2-Cre感覺神經纖維支配很少。低强度針刺刺激這些部位未能顯著抑制LPS誘導的炎症反應。奇妙的是,PROKR2-Cre神經纖維很少投射的腓腸肌和半腱肌等部位,正好很少分佈傳統穴位。
進一步研究發現,PROKR2-Cre標記的感覺神經元也密集支配到前肢的深層筋膜組織(如橈骨骨膜),此處為手三裡穴區(LI10),進一步通過針尖靠近含有這類神經纖維的橈神經深支,對其進行了雙側低强度刺激,發現針刺刺激此穴位也可通過此類神經元和迷走神經依賴管道,顯著抑制LPS誘導的炎症反應。
以上研究表明,對於針刺刺激誘導迷走神經-腎上腺抗炎通路,存在軀體部位的選擇性(如有效的ST36、LI10和無效的ST25穴位)、穴位特异性(如ST36與無效的後肢肌肉中的傳統非穴位)。這種穴位的相對特异性與PROKR2神經纖維的部位特异性分佈有關。此外,針刺强度、深度、檢測結果名額都是影響穴位特异性發揮作用的重要要素。這些發現充實了針灸等體表刺激療法的現代科學內涵,為臨床優化針刺刺激參數,誘發不同自主神經反射,從而治療特定的疾病(如炎症風暴等)提供了重要的科學依據。
據悉,哈佛大學醫學院馬秋富教授為該論文的通訊作者,柳申濱博士和王志福博士為論文共同第一作者,該研究獲得了復旦大學王彥青教授、中國中醫科學院針灸研究所景向紅研究員的支持幫助,福建中醫藥大學王志福副教授,中國中醫科學院針灸研究所宿楊帥博士、楊維、祁魯、傅鳴洲參與了本研究的工作。
通訊作者介紹
馬秋富教授實驗室專注於兩個研究方向:繪製疼痛通路和探索針灸工作原理。具體來說,該實驗室一直在使用遺傳學工具、電生理記錄和行為分析來表徵傳遞臨床相關疼痛的脊柱通路;以及研究電針灸刺激體感神經元如何驅動自主神經反射,進而調節局部或全身炎症。這些新研究探索了針灸研究背後的現代神經解剖學基礎,並有助於開發治療疾病和慢性疼痛的新方法。
論文連結:
1.https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(20)30532-8
2.https://www.nature.com/articles/s41586-021-04001-4
3.https://www.nature.com/articles/d41586-021-02714-0