近年來隨著經濟發展和生活方式的改變，我國及全球其他國家的酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）發病率逐年遞增，由ALD引發的肝纖維化和肝癌也大大新增。而現在酒精性肝病最主要的防治手段是戒酒，但即便是完全戒酒，也僅有27%患者肝臟功能可以完全恢復正常，其餘患者最終會發展為慢性肝炎和肝硬化。由於ALD發病機制複雜，所以仍然沒有針對性的藥物治療。
10月12日，來自上海交通大學醫學院病理生理學系、細胞分化與凋亡教育部重點實驗室的賀明教授團隊在Cell Discovery線上發表了題為“SIRT2-mediated deacetylation and deubiquitination of C/EBPβprevents ethanol-induced liver injury”的研究論文。該研究通過臨床資料分析、肝臟基因特异性敲除小鼠模型構建、小鼠基因治療及細胞分子生物學研究，首次發現肝細胞SIRT2可以對C/EBPβ去乙醯化，並抑制其泛素化降解，進而上調下游靶基因LCN2，減輕酒精引起的脂質過氧化和肝細胞凋亡。該項研究為ALD的防治提供了新的治療靶點和策略。
Sirtuin 2（SIRT2）是沉默資訊調節因數（sirtuin）蛋白家族成員，是在肝臟中高表達的一類NAD+依賴的去乙醯化酶，可通過對不同的底物去乙醯化，參與衰老、應激反應、糖脂代謝、炎症反應等多種生物學功能的調節。賀明教授課題組長期聚焦蛋白質乙醯化修飾與衰老及肝臟代謝相關疾病方面的研究，在2020年3月以第一作者身份在Cell Metabolism報導了SIRT2可以通過去乙醯化作用抑制NLRP3炎症小體的組裝和活化，進而減輕衰老或高脂飲食引起的慢性炎症和胰島素抵抗，提示SIRT2在衰老及代謝疾病中發揮重要的調控開關作用。但SIRT2在ALD中的功能尚不清楚。
該研究從臨床分析入手，發現ALD病人肝臟樣本中SIRT2蛋白表達與ALD嚴重程度呈明顯負相關。進一步利用肝臟SIRT2特异性敲除小鼠發現，肝臟SIRT2特异性缺失加重酒精引起的肝臟脂質沉積、脂質過氧化和肝細胞凋亡。而利用AAV8在肝細胞中特异性過表達SIRT2可以完全抑制酒精引起的肝損傷。機制方面，首先利用RNAseq發現，SIRT2敲除可以明顯抑制酒精引起的急性期反應蛋白的新增，而體內外實驗均證實，肝細胞急性期反應蛋白LCN2（lipocaline-2）可以明顯抑制ALD，且介導了SIRT2對ALD的保護作用。通過生物資訊學分析和ChIP實驗發現SIRT2主要通過C/EBPβ（CCAAT/enhancer-binding protein beta）上調LCN2的轉錄表達。而肝細胞中的SIRT2通過與C/EBPβ蛋白相互結合，並對K102和K211去乙醯化抑制C/EBPβ泛素化降解，新增其蛋白穩定性，促進其下游靶基因LCN2的轉錄。而且更為重要的是，在動物水准，相較於野生型的C/EBPβ，去乙醯化的C/EBPβ突變體可以逆轉SIRT2敲除加重的酒精性肝損傷。與機制研究結果一致，臨床ALD患者肝臟樣本中SIRT2-C/EBPβ-LCN2軸表達呈正相關，且與肝損傷程度呈明顯負相關。總之，該研究發現了ALD發生中肝臟自我保護的新機制，SIRT2-C/EBPβ-LCN2軸可能成為ALD的治療的新靶點。
上海交通大學基礎醫學院賀明教授和趙倩教授為共同通訊作者，課題組碩士生張穎婷、阮昕，右江民族醫學院龍喜帶教授為本論文共同第一作者。研究工作得到了上海交通大學醫學院陳國強院士、劉俊嶺教授、鐘清教授、沈少明研究員、夏立副教授的幫助和支持。該研究得到了國家自然科學基金面上項目、重大研究計畫培育項目、上海市自然科學金、浦江人才計畫等課題的資助。