感染性肺炎是發病率和死亡率較高的一種疾病,近幾年,金黃色葡萄球菌已經成為主要的病原體。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的出現更是加劇了肺炎治療的困境。MRSA感染導致的死亡率明顯高於敏感菌株引起的肺炎。研究顯示菌株的高毒力和高致病性可能是導致MRSA感染難治的因素。除了產生特定的毒素外,MRSA感染還會形成生物膜,是細菌的另一重要的毒力因數。一旦形成生物膜,細菌包埋在自身產生的細胞外基質中,提高了對外界抗菌物質和宿主免疫系統的抵抗,新增了清除的難度。囙此,急需一種集抗菌、抗毒力的多功能手段治療和預防MRSA肺炎。
溶葡萄球菌酶(lysostaphin)是一種內生肽酶,能特异性酶切葡萄球菌細胞壁中的交聯多甘氨酸橋,在體內及體外顯示出對葡萄球菌包括MRSA菌株的殺菌能力,同時也可以有效的破壞生物膜,是一種非常有潜力的抗菌藥物。現時溶葡球菌酶已被成功研究報導用於骨骼感染,角膜炎,皮膚感染等疾病模型,但是不同於角膜,皮膚等相對較為淺錶的器官,處於深部的肺臟器,通過靜脈途徑給藥後,溶葡球菌酶在肺內的有效濃度較低,難以達到治療效果。針對以上問題,近期,浙江大學轉化醫學研究院周民研究員課題組、新加坡國立大學陳小元教授課題組和浙江大學醫學院附屬第二醫院徐峰教授課題組聯合在國際知名期刊ACS Nano上發表文章“Lung Targeting Lysostaphin Microspheres for Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Pneumonia Treatment and Prevention”(IF:15.881)。
本研究設計了具有良好生物相容性和可降解性的羥基乙酸共聚物(PLGA)載藥微球,用於實現肺部靶向遞送溶葡球菌酶改善MRSA肺炎預後。研究結果顯示該體系(LyIR@MS)在體外有較强的抗游離MRSA和抗生物膜的能力,可以有效降低MRSA毒力因數的表達,提高生物膜對宿主中性粒細胞的敏感性。在MRSA肺炎小鼠模型中,治療性或者預防性尾靜脈注射LyIR@MS可以有效的聚集到肺部,在感染部位持續釋放溶葡球菌酶,提高小鼠生存率,减少肺內細菌負荷,降低肺部炎症損傷,預防生物膜形成進而演變成為慢性感染。本課題研究結果顯示,設計的LyIR@MS具有較大的臨床轉化潜力,是一種用來靶向治療和預防MRSA肺炎的有效科技手段。
浙江大學醫學院附屬第二醫院博士生林秀慧,浙江大學浙江大學醫學院附屬第二醫院/轉化醫學研究院博士生何健為該論文的第一和共同第一作者。浙江大學周民研究員、新加坡國立大學陳小元教授、浙二醫院徐峰教授為論文的共同通訊作者。上述研究得到了國家自然科學基金、浙江省重點研發計畫項目基金、現代光學儀器國家重點實驗室等基金項目的大力支持。
周民團隊近年來在細菌感染性疾病診斷和治療領域持續開展工作,發表了一系列相關研究論文(ACS Nano 2020,Biomaterials 2020,Bioact. Mater. 2021,Theronostics 2020,ACS Appl. Mater. Interfaces 2019,ACS Appl. Mater. Interfaces 2018)。其中自主研發的眼用凝膠項目已獲得臨床倫理準予,正在開展臨床試驗。
論文連結:
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.1c06460