Nature子刊|中山大學黃炳培等建立了周細胞-己糖酶2(HK2)驅動糖酵解在重塑腫瘤血管中的作用

腫瘤中周細胞-內皮細胞相互作用的缺陷導致了混亂的、組織性差的和功能失調的脈管。然而,這背後的基本機制卻研究得很不充分。周細胞在穩定血管壁、控制血管擴張和調節血管灌注方面具有重要的調節作用。總的來說,該研究建立了一個研究周細胞生物學的細胞模型,並發現周細胞-HK2驅動的糖酵解通過啟動ROCK2-MLC2介導的收縮性誘導腫瘤血管异常。

腫瘤中周細胞-內皮細胞相互作用的缺陷導致了混亂的、組織性差的和功能失調的脈管。然而,這背後的基本機制卻研究得很不充分。

2021年10月14日,來自中山大學黃炳培等研究團隊在Nature Communications上線上發表了題為“Hexokinase2-driven glycolysis in pericytes activates their contractility leading to tumorblood vessel abnormalities”的研究論文,開發了一種結合磁珠和流式細胞儀細胞分選的方法,從非小細胞肺癌(NSCLC)和肝細胞癌(HCC)患者的腫瘤和正常鄰近組織中分離出周細胞。

周細胞在穩定血管壁、控制血管擴張和調節血管灌注方面具有重要的調節作用。與其他宿主細胞不同,周細胞表達特定的表面標記/受體,如血小板衍生的生長因數受體β(PDGFRβ)和CD146(也被稱為黑色素瘤細胞粘附分子(MCAM)),並對特定的生長因數包括PDGF、轉化生長因數和血管生成素作出反應。

在血管生成過程中,內皮細胞分泌PDGF,通過啟動PDGFRβ訊號招募周細胞到新形成的血管。與PDGFRβ不同,CD146最初被確定為血管生成過程中的內皮細胞標誌物,最近被證明在周細胞中也有高表達,並且在血腦屏障發育過程中對調節周細胞與內皮細胞的相互作用很重要。囙此,這兩種表面蛋白被常規地用作識別周細胞的陽性標記物。

正如腫瘤內皮細胞與正常組織中的靜止內皮細胞不同一樣,與正常組織中的周細胞相比,腫瘤衍生的周細胞似乎是不正常的或功能失調的。現時還不清楚癌細胞是否訓示周細胞命運的變化以促進腫瘤的生長。事實上,在許多癌症中觀察到有缺陷的周細胞-內皮細胞相互作用,其特點是血管完整性受到損害。例如,在一些癌症中經常觀察到周細胞從腫瘤血管中遺失或脫落,並被認為促進了癌症的轉移。

另一方面,周細胞已被證明可以保護內皮細胞免受抗血管生成藥物(即貝伐單抗)的影響,囙此在一些動物模型中,與PDGFRβ酪氨酸激酶抑制劑(即消除PDGFRβ陽性周細胞)和VEGF抑制的聯合治療比單獨抗VEGF治療更有效地封锁腫瘤的血管生成。然而,在腎癌患者的臨床試驗中,聯合治療未能提供任何治療效果,甚至在患者身上顯示出額外的毒性。囙此,在臨床前探索周細胞-內皮細胞相互作用的分子機制是一個尚未滿足的需求。由於缺乏研究人類周細胞生物學的細胞模型,腫瘤中周細胞行為异常的確切原因尚不清楚。以前的研究表明,代謝途徑的調節决定了內皮細胞的狀態和命運决定。例如,在臨床前動物模型中,抑制內皮細胞中的糖酵解啟動劑PFKFB3可以改善周細胞覆蓋和血管功能,從而提高化療藥物的輸送和療效。然而,代謝重塑在人類周細胞生物學中的作用仍在很大程度上是未知的。

該研究建立了周細胞-己糖酶2(HK2)驅動糖酵解在重塑腫瘤血管中的作用。通過開發一種分離和培養分別來自NSCLC(非小細胞肺癌)和HCC(肝細胞癌)患者的正常鄰近組織(NPC)和腫瘤(TPC)的周細胞的方法,發現在兩種不同的癌症中,TPC與NPC相比具有异常的血管支持功能。結合蛋白質組學和代謝通量分析發現,與NPC相比,TPC中HK2驅動的糖酵解新增,這禁止了其通過啟動ROCK2-MLC2介導的收縮性來支持血管的作用。重要的是,HK2/ROCK2的耗竭恢復了TPC的血管支持功能,而HK2抑制劑的治療誘導MLC2驅動的腫瘤血管重塑,以加强化療的傳輸和對腫瘤生長的療效。與注射腫瘤細胞和HK2去除的TPC的小鼠相比,注射腫瘤細胞和scramble轉染的TPC的小鼠在化療中的作用進一步說明了周細胞-HK2的表達。

總的來說,該研究建立了一個研究周細胞生物學的細胞模型,並發現周細胞-HK2驅動的糖酵解通過啟動ROCK2-MLC2介導的收縮性誘導腫瘤血管异常。

參考文獻:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-26259-y

本文標題: Nature子刊|中山大學黃炳培等建立了周細胞-己糖酶2(HK2)驅動糖酵解在重塑腫瘤血管中的作用
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