信使RNA的m6A修飾被證明可以調節軸突中的局部翻譯。然而,軸突mRNA中的m6A編碼是如何被m6A閱讀蛋白讀取和解碼的仍是未知數。
2021年10月12日,來自南方科技大學姬生健等研究團隊在Advanced Science上線上發表了題為“The m6A Readers YTHDF1and YTHDF2 Synergistically Control Cerebellar Parallel Fiber Growth byRegulating Local Translation of the Key Wnt5a Signaling Components in Axons”的研究論文,確定了一種機制,即YTHDF1和YTHDF2通過調節GC軸突中的局部翻譯,協同作用於Wnt5a途徑,控制小腦平行纖維的發育。
最近的研究結果表明,N6-甲基腺苷(m6A)修飾可調節軸突中mRNA的局部翻譯。然而,這些甲基化的軸突mRNA是如何被軸突中的閱讀者識別和解碼的還不清楚。
以前的研究表明,主要的m6A閱讀者YTHDF1和YTHDF2在决定其m6A修飾的目標轉錄物的命運方面具有幾乎相反的功能:前者增强其翻譯,而後者則破壞其穩定性。這些明顯相互抵消的機制是否以及如何相互作用以調節生物過程尚不清楚。此外,最近的研究表明,YTHDFs在介導mRNA降解方面有多餘的工作。這些有爭議的模型和理論突出表明,需要進一步探索m6A讀物在調節生物過程中對其目標mRNA的功能和機制。
Wnt家族蛋白是一組高度保守的分泌型形態物質,在神經元發育過程中發揮著重要作用。在神經回路形成的早期階段,Wnt5a信號傳導已被證明可以控制神經元極性,促進軸突生長,並調節軸突引導。Wnt5a通過啟動Frizzled3(Fzd3)的非經典Wnt訊號通路起作用,該通路被Van Gogh/Strabismus(Vangl2)促進,但被Dishevelled-1(Dvl1)拮抗。囙此,Dvl1阻斷Wnt5a信號傳導。以前的這些研究主要集中在Wnt5a的旁分泌訊號上。Wnt5a是否以自分泌的管道起作用,以及Wnt5a的信號傳導是否受軸突中的局部翻譯調節,現時仍不清楚。
小腦在控制運動學習和運動協調方面起著重要作用。小腦中的兩個主要神經元類型是顆粒細胞(GCs)和普金傑細胞(PC)。有絲分裂後的GCs聚集在外部顆粒層(EGL)的較深層,並將對立的雙極軸突水平地延伸到小腦葉表面。在GC體細胞通過分子層(ML)遷移到內顆粒層,最終成為成熟的GC後,這些新生的平行纖維將最終支配並與PC形成突觸。然而,人們對調節平行纖維生長的機制知之甚少,而這是小腦GC-PC回路形成的一個關鍵步驟。
該研究發現m6A閱讀者YTHDF1和YTHDF2在GC軸突中高度表達,並且在體外培養的GC中敲除(KD)YTHDF1或YTHDF2能明顯促進軸突的生長。進一步證明,YTHDF1和YTHDF2能協同調節Wnt5a訊號,控制GC軸突的生長。Wnt5a和Dvl1的mRNA都被m6A修飾,並被靶向到GC軸突,它們的局部翻譯分別被YTHDF2和YTHDF1調節。特异性地消减Ythdf1或Ythdf2並不影響其神經發生。然而,與對照組小鼠相比,Ythdf1和Ythdf2 cKO小鼠都表現出平行纖維(PF)長度增强,突觸的形成新增。有趣的是,Ythdf1和Ythdf2 cKO小鼠的運動協調能力都有明顯改善。
總之,這項研究確定了m6A讀者YTHDF1和YTHDF2是小腦PF生長的負調控者。
參考消息:
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202101329