近日,南方科技大學化學系教授李闖創課題組通過21步高效簡潔地完成了著名抗癌天然藥物紫杉醇的不對稱全合成,這是目前為止國際上最短的紫杉醇全合成路線。該成果以“紫杉醇的不對稱全合成(Asymmetric Total Synthesis of Taxol)”為題,發表在《美國化學會雜志》(Journal of the American Chemical Society)上。
紫杉醇(Taxol)是現時市場上最優秀的天然抗腫瘤藥物之一,被認為人類未來20年內最有效的抗癌藥物之一,現時是全球銷量第一的植物抗癌藥:每年銷售額約為330億元,其國際醫藥市場需求巨大。然而,紫杉醇原料匱乏,現時主要通過植物選取分離、然後採用半合成的方法來獲得,因而該藥品的價格昂貴。紫杉醇藥物通過作用於微管蛋白抑制腫瘤細胞有絲分裂,已經成為卵巢癌、乳腺癌和非小細胞肺癌等腫瘤的一線治療藥物。現時,紫杉醇藥物也存在一些缺點:例如,毒副作用大(比如全身酸痛、四肢末端麻木、脫髮等),耐藥性癌細胞出現,生物利用度過低,難溶于水,現時只能注射給藥、不能口服等。前人對紫杉醇進行了許多有益的結構改造,主要對其母核進行官能團的修飾,有一定的局限性。囙此,需要發展結構修飾的新策略,以便發現更加優秀的紫杉醇類藥物分子。
從結構上來看,紫杉醇具有高度氧化的、複雜的[6-8-6]橋環體系和11個手性中心(包括多個季碳中心),被化學界公認為是有機合成歷史上最具挑戰性的天然產物分子之一。全世界範圍內有40多個研究小組曾從事紫杉醇全合成研究工作,實屬罕見,合成競爭也非常激烈,但真正能完成全合成的課題組寥寥無幾。從1994年到2020年期間,國際頂尖的合成化學家包括Nicolaou、Holton、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Baran等課題組相續報導了紫杉醇的全合成,全部來自於美國與日本。這些傑出的研究在天然產物合成史上具有里程碑式的意義。值得一提的是,最近的一例全合成是由美國Scripps研究所的著名化學家Baran教授團隊於2020年完成。Baran教授經過13年的合成之旅,通過24步完成了紫杉醇的全合成(圖1),把紫杉醇的合成推向了一個新的高度。然而,在這些已報導的紫杉醇全合成路線中,存在著步驟較長或總收率較低等問題,亟需研究出一種更加簡潔高效的全合成方法,使其能够快速多樣性構建紫杉醇類化合物庫,以便為後續的活性研究提供物質基礎,以發現新一代高效低毒的紫杉醇類藥物,解决紫杉醇類藥物耐藥性、選擇性不好、理化性質不佳等問題。
圖1.李闖創團隊的紫杉醇全合成,以及與Baran團隊的全合成對比
李闖創團隊一直致力於具有高張力橋環體系的天然產物全合成研究。該團隊前後歷經8年,發展了新的合成策略,於近期完成了紫杉醇的不對稱全合成。研究團隊經過巧妙的底物設計,採用二碘化釤介導的頻哪醇偶聯反應為關鍵策略,首次在分子的底部成功關上合成挑戰性很大的八元環。研究團隊通過21步,實現紫杉醇的高效不對稱全合成,這也是目前為止國際上最短的紫杉醇全合成路線。此外,該研究還發展了光照條件下仿生的單線態氧氣的烯反應構建C4-C20環外雙鍵與C5-羥基,還發明了一鍋法C2-比特苯甲酸酯合成/引入C13比特側鏈的串聯反應。這些新發展的反應,極大地提高了合成的效率。該全合成採用彙聚式的多樣性合成策略,所有的中間體都是新的化合物,為開發更優秀的紫杉烷類抗腫瘤藥物提供了物質基礎,為開發高效低毒的抗癌藥物提供了新的機遇。
南方科技大學與澳門大學聯培博士畢業生胡亞劍為第一作者,南科大化學系碩士研究生顧辰辰、研究助理王新峰為論文的共同第一作者,化學系研究副教授閔龍也作出重要的貢獻,李闖創為論文的唯一通訊作者。南科大是論文唯一組織。此項研究得到了國家基金委面上項目的支持。
論文連結:
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.1c09637