來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
部分肝切除術（PHx）後肝臟再生的機制很複雜。細胞衰老，一旦與衰老有關，在傷口修復中起著關鍵作用。然而，細胞衰老對肝臟再生的調節作用尚未完全闡明。
2021年10月23日，空軍軍醫大學王琳，韓驊及竇國睿共同通訊在Hepatology線上發表題為“Shear stress-induced cellular senescence blunts liver regeneration through Notch-Sirt1-P21/P16 axis”的研究論文，該研究在術後14天對接受PHx的小鼠進行分析，發現肝竇的不完全重塑在第14天影響了剪切應力誘導的eNOS訊號，導致衰老的肝竇內皮細胞（LSEC）的積累。去除巨噬細胞以新增LSEC衰老導致再生肝臟功能障礙。在肝臟再生過程中，Notch活性的動態波動伴隨著衰老的LSEC積累。使用Cdh5-CreERTNICeCA小鼠啟動內皮Notch會觸發LSEC衰老和衰老相關分泌錶型（SASP），從而破壞肝臟再生。通過γ-分泌酶抑制劑（GSI）阻斷Notch可减少衰老並促進LSEC擴增。從機制上講，Notch-Hes1訊號通過與其啟動子區域結合來抑制Sirt1轉錄。SRT1720對Sirt1的啟動中和了由Notch啟動引起的P53、P21和P16的上調，並消除了Notch驅動的LSEC衰老。最後，Sirt1啟動劑通過消除LSEC衰老和改善血竇重塑來促進肝臟再生。
總之，該研究發現由Notch驅動的剪切應力誘導的LSEC衰老會干擾PHx後的肝臟再生。Sirt1抑制通過消除Notch驅動的衰老加速肝臟再生，為靶向衰老細胞和促進損傷後的肝臟修復提供了潜在機會。
肝臟再生是一個複雜的過程，涉及多種訊號通路和多種細胞。在齧齒類動物中進行典型的三分之二部分肝切除術（PHx）後，大部分肝臟腫塊在7到8天內恢復；然而，在3周內即可完全恢復。Micro-CT成像證實PHx後肝臟體積迅速新增，在第14天達到最大值，僅在第21天恢復正常。研究人員發現衰老細胞在PHx後第14天積累。衰老對肝臟再生的潜在調節作用在很大程度上是未知的。
細胞衰老由Hayflick等人首次提出，是一種不可逆的細胞週期停滯形式，以防止不希望的增殖。儘管長期以來它與衰老有關，但越來越多的證據表明，表達p16Ink4a、p53和p21通過分泌衰老相關分泌錶型（SASP）促進組織修復。協同誘導衰老有利於腫瘤抑制和器官發育和再生。
在纖維化肝臟中鑒定的衰老肝星狀細胞（HSC）纖維化和p16高衰老肝竇內皮細胞（LSEC）的消除誘導纖維化。然而，衰老細胞的失調積累可能不利於組織修復。Forbes等人觀察到抑制TGFβ受體1可减少肝細胞衰老並增强肝再生。此外，衰老藥物ABT737通過降低P21和SASP表達和消耗p16High來改善肝再生衰老細胞，改善了肝脂肪變性和炎症。
文章模式圖（圖源自Hepatology）
Notch訊號通路在進化上是保守的，並參與調節各種發育和生理過程。Notch1、Notch2、Notch3和Notch4是已鑒定的Notch受體。Notch配體，包括Jagged（JAG）1、2和Delta-like 1，3，4結合受體通過啟動蛋白水解裂解釋放Notch胞內結構域（NICD）。NICD隨後易位至細胞核，通過結合重組訊號啟動下游基因（包括Hes和Hey家族成員）的轉錄結合蛋白Jk（RBP-J）。
在這項研究中，發現PHx後肝臟再生後期LSEC的衰老積累，伴隨著Notch訊號的啟動。內皮缺口觸發LSEC衰老，導致肝臟再生受損。從機制上講，Notch通過抑制Sirt1轉錄來協調LSEC衰老，而Sirt1啟動劑减少衰老並促進肝臟再生。總的來說，這些發現表明了一種獨特的治療機會，可以靶向衰老細胞並改善損傷後的肝臟修復。
參考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32209
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