結核病（tuberculosis，TB）是由結核分枝杆菌（M. tuberculosis，Mtb）引起的一類重大傳染性疾病。據世衛組織發佈的最新報告，在2020年，全球有近990萬結核病患者，並有約151萬人因結核感染導致死亡。中國科學院微生物研究所劉翠華課題組長期致力於研究Mtb等重要病原菌與宿主相互作用的分子機制，近年來在Autophagy（2021）、EMBO Report（2021）、Nature Communications（20192017）和Nature Immunology（2015）等雜誌發表系列研究工作，在病原菌與宿主相互作用機制方面取得重要成果，為抗結核治療及藥物研發提供了多種新思路和潜在新靶點。
以往認為，健康個體受到Mtb感染時，往往會發展成為潜伏感染者或活動性TB患者。有趣的是，近年來臨床上發現有一部分與TB患者持續密切接觸的個體，既不發展為活動性TB患者並顯示出相關症狀，也未表現出潜伏感染者的免疫學診斷特徵。這類長期密切接觸病原菌的健康個體被稱作TB抵抗者（resister）。
現時對於這類TB抵抗者的抗感染免疫機制所知甚少，深入揭示相關機制有望為TB的預防和治療提供新線索和新策略。近日，中國科學院微生物研究所劉翠華課題組與首都醫科大學附屬北京胸科醫院逄宇教授團隊合作，揭示了TB抵抗者人群在應對Mtb感染時的固有免疫應答特徵。該合作研究發現：與對照組、潜伏感染者及活動性TB患者相比，TB抵抗者的外周血單核巨噬細胞在受到Mtb侵染時，可產生更高水准的TNF-α、IL-1β及IL-6等細胞因數，並且其清除胞內病原菌的能力更强。
隨後的一系列篩選及功能驗證實驗結果表明：在Mtb感染過程中，組蛋白去乙醯化酶6（HDAC6）僅在TB抵抗者來源的巨噬細胞中維持穩定的表達水准及酶活性，而在其他實驗組人群中出現顯著下降。並且進一步抑制或沉默HDAC6可阻抑TB抵抗者來源巨噬細胞中細胞因數的分泌以及其中含Mtb的囊泡的酸化能力。這些結果提示TB抵抗者來源的巨噬細胞高效清除Mtb感染的能力依賴於HDAC6，後者可能是一個促進細胞因數產生以及自噬流（autophagy flux）暢通進而加速Mtb清除的關鍵宿主因數。綜上，該研究揭示了TB抵抗者人群依賴HDAC6清除Mtb感染的固有免疫新機制，為臨床上TB患者密切接觸者的TB感染和發病風險預測提供了重要新標識，並為靶向宿主的TB治療提供了新思路（圖1）。
現時，相關結果已線上發表於The FASEB Journal，題為“HDAC6 contributes to human resistance againstMycobacterium tuberculosisinfection via mediating innate immune responses”。逄宇教授團隊的博士研究生張福真和餘珊珊（兩位均為中國科學院微生物研究所客座研究生），以及劉翠華課題組特別研究助理柴琪瑤和項目研究員汪靜為該文章的並列第一作者，劉翠華研究員和逄宇教授為共同通訊作者。這項工作得到了國家重點研發計畫、國家自然科學基金及北京市醫院管理中心“揚帆”項目的支持。
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https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj.202100614R