肥胖症及其相關的代謝綜合征是發病和死亡的主要原因。鑒於這種疾病對病人和醫療系統的沉重負擔,人們對確定治療和預防肥胖症的藥理目標的興趣越來越大。為此,全基因組關聯研究(GWAS)已經確定了數百個與肥胖症有關的人類遺傳變異。下一個挑戰是通過實驗確定這些變體中哪些與肥胖症有因果關係,從而成為治療或預防肥胖症的目標。
2021年9月7日,來自佛吉尼亞大學的研究人員在PLOS Genetics上線上發表了題為“Genes in human obesity loci are causal obesity genes inC.elegans”的研究論文,報告了14個促進肥胖的基因和3個防止飲食誘導肥胖症(DIO)的基因
肥胖已經成為一種流行病,在很大程度上是由富含糖和高果糖玉米糖漿的高熱量飲食驅動的。但是我們的基因也起著重要的作用,調節脂肪的儲存,並影響我們的身體燃燒食物作為燃料的效果。囙此,如果我們能識別出將過量食物轉化為脂肪的基因,我們就可以尋求用藥物滅活這些基因,並將過度飲食與肥胖聯系起來。
基因學家已經發現了數百種與肥胖相關的基因--這意味著這些基因在肥胖人群中比在體重健康的人群中更普遍。挑戰在於通過直接促進或幫助防止體重增加來確定哪些基因起著因果作用。為了從穀殼中分揀小麥,奧魯克和她的團隊轉向了被稱為“卑微的蠕蟲”。線蟲。這些微小的蠕蟲喜歡生活在腐爛的植被中,喜歡吃微生物。然而,他們擁有我們70%以上的基因,而且,就像人類一樣,如果攝入過量的糖,他們就會變得肥胖。
蠕蟲對科學產生了巨大的益處。他們被用來破譯常見的藥物,包括抗抑鬱藥百憂解和穩定葡萄糖的二甲雙胍。更令人印象深刻的是,在過去的20年裏,由於發現了最初在蠕蟲中觀察到的細胞過程,但後來發現了對癌症和神經變性等疾病至關重要的細胞過程,囙此獲得了三項諾貝爾獎。它們也是基於RNA科技的治療學發展的基礎。
研究人員利用蠕蟲篩選了293個與肥胖症相關的基因,目的是確定哪些基因實際上是導致或防止肥胖的。他們通過發展一種肥胖的蠕蟲模型來做到這一點,給一些正常的飲食和一些高果糖的飲食餵食。
這種肥胖模型,再加上自動化和機器學習輔助測試,使他們能够識別導致肥胖的14個基因和3個有助於預防肥胖的基因。有趣的是,他們發現阻斷封锁蠕蟲變胖的三種基因的作用也會使它們活得更長,並且有更好的神經運動功能。這些正是藥物開發商希望從抗肥胖藥物中獲得的好處。
當然,還需要做更多的工作。但研究人員表示,這些名額令人鼓舞。例如,阻斷實驗小鼠中的一個基因的作用,可以防止體重增加,改善胰島素敏感性,降低血糖水准。研究人員說,這些結果(加上研究中的基因之所以被選中是因為它們與人類肥胖有關)預示著這些結果在人類身上也是正確的。
O‘Rourke說:“現時迫切需要抗肥胖療法來減輕患者和醫療系統中的肥胖負擔。”“我們將人類基因組學與動物模型中的因果關係測試結合起來,有望產生更多的抗肥胖目標,因為它們預期會提高療效,减少副作用,囙此更有可能在臨床試驗中取得成功。”
參考文獻:
https://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1009736