間充質幹細胞是一種多能幹細胞，有著易獲取、可分化為多種細胞類型（包括神經元、成肌細胞、脂肪細胞、成骨細胞）等優勢，在再生醫學中有著廣泛的應用。在這些應用中，間充質幹細胞需要經歷從體外擴增到體內移植的過程，其所處的力學環境會發生顯著變化。如細胞外基質的剛度從擴增板的GPa量級到體內組織的百Pa~千Pa量級。而力學環境的改變顯著影響間充質幹細胞的分化方向：硬基質會誘導其趨於成骨分化，軟基質則誘導其趨於脂肪分化。此外，幹細胞在新環境中的分化行為會表現出對過往力學微環境刺激的時間依賴性。而幹細胞通過細胞膜上力學敏感受體感知這種力學環境的變化及其時間依賴性的機理還鮮為人知，限制了間充質幹細胞在再生醫學中的應用。
近日，西安交通大學生命學院仿生工程與生物力學研究所林敏教授課題組通過引入綜合素受體（介導細胞-基質力學相互作用）和鈣黏素受體（介導細胞-細胞力學相互作用）的力學拮抗效應，部分逆轉了在硬基底上已經分化了的間充質幹細胞。實驗結果發現，在硬基底上間充質幹細胞的轉錄啟動因數（YAP）會在細胞核內累積，而轉到軟基底後，在基底上錨定的HAVDI多肽與鈣黏素受體的力學結合作用下，YAP核質比會顯著降低，即細胞核內YAP的累積以及相關的成骨分化標誌物可以被HAVDI與鈣黏素受體的力學結合所逆轉。針對此現象，課題組建立了基於細胞力敏感受體黏附拮抗效應的轉錄因數重定位模型，提出鈣粘素通過拮抗綜合素黏附，引致細胞骨架應力卸載，從而恢復了核的彈性變形，導致核孔收縮、YAP主動入核速率下降，最終導致YAP重定位，從而產生了幹細胞分化的逆轉現象。這項工作表明，力學效應可為調控間充質幹細胞的力學感知和幹性逆轉/維持過程提供新途徑。這是繼該課題組揭示了綜合素受體聚集依賴的細胞力學信號轉導機制（Science Advance，2020，封面論文）之後，在細胞生物力學研究領域的又一新進展。
圖1.綜合素、鈣黏素力敏感受體與配體的力學結
圖2.基於細胞力敏感受體黏附拮抗效應的轉錄因數重定位模型
該研究成果以“N-鈣黏素受體的力學結合可逆轉間充質幹細胞中力學驅動的YAP核定比特”（Mechanics-driven nuclear localization of YAP can be reversed by N-cadherin ligation in mesenchymal stem cells）為題，在國際綜合性期刊《自然通訊》（Nature Communications）上線上發表。西安交通大學生物醫學資訊工程教育部重點實驗室為該論文的第一作者單位和通訊作者單位，博士生張誠和助理教授朱鴻源博士為第一作者，林敏教授為唯一通訊作者。該研究得到了盧天健教授、徐峰教授、呂毅教授、華盛頓大學聖路易斯分校Guy Genin教授等的大力協助。研究得到了國家自然科學基金、陝西省青年拔尖人才計畫、西安交大青年拔尖人才支持計畫、西安交通大學醫工交叉項目等的共同資助，實驗測試得到西安交大分析測試共亯中心的支持。
林敏教授圍繞細胞力敏感受體介導細胞功能調控的力學生物學機制這一科學問題，通過細胞力學微環境構建、表徵，結合力學理論模型與細胞生物學實驗開展了系列研究。近兩年，在細胞生物力學領域開展了原創工作，代表性研究成果發表在《自然通訊》（Nature Communications）、《科學進展》（Science Advances）等權威期刊上。
論文連結：
https://www.nature.com/articles/s41467-021-26454-x
林敏教授主頁連結：
https://gr.xjtu.edu.cn/en/web/minlin