曹雪濤團隊發現增强干擾素效應新分子lncRNA-ISIR

干擾素調節因數3是啟動許多免疫反應的重要轉導因數。現時,尚沒有研究報導表明IRF3分子能够直接結合lncRNA並被調控。囙此,是否存在一種lncRNA直接結合IRF3進而更有效調控天然免疫應答模式需要進一步研究。近年來lncRNA在其中的作用收到了廣泛關注,之前研究發現了多條lncRNA分子參與調控IRF3分子的活化和天然免疫應答調控,但均為間接調控IRF3活化。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

干擾素調節因數3(IRF3)是啟動許多免疫反應的重要轉導因數。現時,尚沒有研究報導表明IRF3分子能够直接結合lncRNA並被調控。囙此,是否存在一種lncRNA直接結合IRF3進而更有效調控天然免疫應答模式需要進一步研究。

2021年11月2日,中國工程院院士曹雪濤團隊(中國醫學科學院基礎醫學研究所為第一單比特)在Cell Reports線上發表了題為“IRF3-binding lncRNA-ISIR strengthens interferon production in viral infection and autoinflammation”的研究文章,報導了該團隊發現的新lncRNA並將之稱為干擾素誘導的IRF3結合RNA(Interferon StimulatedIRF3-associating RNA,lncRNA-ISIR),發現經I型IFN誘導表達的lncRNA-ISIR能够通過阻斷Fli-1抑制性作用而增强IRF3介導的I型IFN應答,提出了lncRNA介導的轉錄因數正回饋調節機制。

病毒感染一直是人類最常見的感染性疾病之一,嚴重危害了人類的健康與公共衛生安全。天然免疫是宿主抵抗病原體感染的第一道防線,能够通過誘導產生干擾素(IFN)而抵禦病毒感染,其中干擾素調節因數3(Interferon regulatory factor 3,IRF3)是天然免疫應答和IFN產生的覈心轉錄因數之一。免疫應答既要清除病毒等病原體感染,同時也要避免過度損傷導致組織損傷,囙此收到多方面的精細調控。近年來lncRNA在其中的作用收到了廣泛關注,之前研究發現了多條lncRNA分子參與調控IRF3分子的活化和天然免疫應答調控,但均為間接調控IRF3活化。現時,尚沒有研究報導表明IRF3分子能够直接結合lncRNA並被調控。囙此,是否存在一種lncRNA直接結合IRF3進而更有效調控天然免疫應答模式需要進一步研究。

該研究利用甲醛交聯免疫沉澱科技(formaldehyde-crosslinkIP)從病毒感染後的巨噬細胞中富集IRF3-RNA複合物,經RNA測序及紫外交聯免疫沉澱科技(UV-crosslink IP)篩選,免疫螢光共定位驗證,確定在病毒感染巨噬細胞早期,IRF3與lncRNA XR_386561.1(lncRNA-ISIR)發生特异性結合。作者通過多種不同實驗方法確定lncRNAXR_386561.1為干擾素刺激基因(Interferon stimulated gene,ISG),而且轉錄經JAK1/STAT1訊號通路介導。並將其命名為干擾素誘導的IRF3結合RNA(Interferon Stimulated IRF3-associating RNA,lncRNA-ISIR)。然後,利用lncRNA-ISIR-/-小鼠與同窩WT小鼠來源的巨噬細胞進行功能實驗,作者發現lncRNA-ISIR基因缺陷後顯著抑制了VSV病毒刺激下IRF3蛋白的磷酸化、二聚化及入核,進而了抑制了I型干擾素——IFNα和IFNβ的分泌,病毒複製顯著增加。小鼠體內實驗也同樣證明lncRNA-ISIR增强了IRF3介導的I型干擾素等天然免疫應答,抑制小鼠不同臟器中的病毒複製,減輕了肺臟炎症損傷,協助宿主抵抗病毒感染。

文章模式圖(圖源自Cell Reports

接下來,作者探究了lncRNA-ISIR促進IRF3介導的天然免疫應答的分子機制。用VSV病毒分別刺激lncRNA-ISIR+/+PM或lncRNA-ISIR-/-PM,經抗IRF3抗體進行IP實驗,發現在鄰近170 kD處,lncRNA-ISIR-/-PM特异性富集了一蛋白條帶,經質譜鑒定為Fli-1蛋白(基因:Flii,Gene ID: 14248),即在病毒感染的lncRNA-ISIR-/-PM,而非野生型PM中,IRF3蛋白特异性結合了Fli-1。co-IP進一步驗證了該結果。意料之外的是,在靜息狀態下,無論是lncRNA-ISIR-/-巨噬細胞,還是lncRNA-ISIR+/+巨噬細胞,均存在IRF3-Fli-1複合物。以上結果表明,細胞在未刺激狀態下,IRF3與Fli-1相結合,在病毒感染後,干擾素誘導表達的lncRNA-ISIR促進了IRF3從Fli-1的解離,進而IRF3入核。

作為IRF3結合蛋白,Fli-1在抗病毒免疫應答中發揮了怎樣的功能呢?為解答該問題,作者沉默Flii基因的表達,WB檢測發現,在WT巨噬細胞中,干擾Flii基因後,病毒誘導的IRF3磷酸化未發生明顯改變,相反,在lncRNA-ISIR-/-巨噬細胞中,Flii基因沉默後,IRF3磷酸化水准發生顯著升高。與此一致,沉默Flii基因表達並不影響WT巨噬細胞應激表達I型IFN及病毒複製,但是lncRNA-ISIR-/-巨噬細胞下調的I型IFN應答和新增的病毒複製得到一定程度的回補。以上實驗結果表明,lncRNA-ISIR阻斷了Fli-1對IRF3活化的抑制,從而促進了IRF3介導的抗病毒天然免疫。

綜上,該研究發現了IFN刺激表達的新lncRNA--lncRNA-ISIR並證明其通過與IRF3結合能够阻斷Fli-1對IRF3的抑制作用,從而增强了IRF3介導的IFN免疫應答反應。此外,在臨床相關自身免疫損傷疾病樣品中,作者發現在系統性紅斑狼瘡SLE樣品中lncRNA-ISIR有明顯的上升,而有效治療後lncRNA-ISIR則降低至健康人對照水准。這說明IFN/lncRNA-ISIR/IRF3調控軸在臨床自身免疫性疾病的免疫應答調控中發揮重要的作用,為自身免疫疾病和抗病毒免疫應答提供了新的潜在干預靶標。該研究工作揭示了lncRNA通過直接結合天然免疫關鍵分子IRF3調控免疫應答的的功能與分子機制,為天然免疫應答調控打開了新的視角。

曹雪濤院士與海軍軍醫大學免疫學研究所王品教授是該論文共同通訊作者,徐俊芳、王品和李澤萌為文章共同第一作者。該項工作受到來自中國醫學科學院醫學與健康創新工程項目、國家自然科學基金和國家博士後基金的支持。

參考消息:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109926

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本文標題: 曹雪濤團隊發現增强干擾素效應新分子lncRNA-ISIR
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