樹鼩能感染多種人類病毒，如丙型肝炎病毒、新冠病毒（Zool Res2020）等，是一種極具潛力的病毒感染實驗動物。近年來，姚永剛團隊與合作者對樹鼩基因組進行了解析，一方面確定了樹鼩是靈長類動物的近親，另一方面也為利用樹鼩創建病毒感染模型奠定了基礎（KIZ version 1，Nat Commun2013；KIZ version 2，Zool Res2019；KIZ version 3，Zool Res2021）。我們的研究發現，樹鼩基因組中天然缺失了重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I（PNAS2016）；位於天然免疫上游的接頭蛋白STING在樹鼩細胞中存在兩種不同大小的異構體，分別調節抗DNA病毒和抗RNA病毒反應（J Immunol2020a）；位於線粒體的接頭蛋白MAVS可被丙型肝炎病毒編碼的絲氨酸蛋白激酶NS3/4A切割，進而抑制下游IRF3介導的干擾素β的產生，但不影響NF-κB訊號通路的啟動狀態，這可能是樹鼩易感丙型肝炎病毒，卻難以形成持續性感染的原因（J Immunol2020b）。我們對樹鼩的干擾素刺激基因（interferon stimulated genes，ISGs）進行了進一步的研究，發現樹鼩2’，5’-寡聚腺苷酸合成酶家族（2’，5’-Oligoadenylate synthetase，OAS）成員OASL1可與細胞中免疫因數tMDA5和tMAVS相互作用，促進tMDA5-tMAVS介導的干擾素β的產生（J Immunol2020c）。這些從樹鼩抗病毒天然免疫訊號通路的識別受體、接頭蛋白到下游效應分子進行的研究發現，顯示了樹鼩天然免疫基因的適應性與多樣性。
近期，我們對樹鼩另一個干擾素刺激基因鳥苷酸結合蛋白1（Guanylate-binding protein 1，GBP1）的抗病毒作用和機制進行了研究。我們首先鑒定了樹鼩鳥苷酸結合蛋白家族，發現在樹鼩原代腎細胞上過表達GBP1可以顯著抑制水泡性口炎病毒（VSV）和1型單純皰疹病毒（HSV-1）感染（Dev Comp Immunol2019）。在我們構建的永生化樹鼩腎細胞系TSR6細胞中，敲除GBP1可以促進VSV和HSV-1感染，且樹鼩GBP1通過競爭性結合VSV的磷蛋白，抑制VSV基因組轉錄，從而發揮抗病毒作用（Cytokine2021）。進一步研究發現，樹鼩GBP1可以與樹鼩STING相互作用。STING可以感知DNA病毒入侵，通過啟動干擾素表達或者啟動自噬發揮抗病毒作用。樹鼩GBP1與STING相互作用對STING啟動的IFN表達沒有影響，但可以促進自噬。在人類細胞中，STING可以直接與自噬相關蛋白SQSTM1和LC3相互作用，啟動自噬；而在樹鼩中，STING不能與SQSTM1和LC3直接相互作用，但樹鼩GBP1可以同時與STING、SQSTM1和LC3相互作用，發揮“橋樑”的作用，幫助STING與SQSTM1和LC3形成複合物，最終促進自噬，抑制HSV-1感染。
該研究“TupaiaGBP1 interacts with STING to initiate autophagy and restrict herpes simplex virus type 1 infection”於近日發表在《The Journal of Immunology》（https://www.jimmunol.org/content/early/2021/11/03/jimmunol.2100325）。古天樂博士為第一作者，姚永剛研究員為通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、中國科學院與雲南省等資助。
圖1樹鼩GBP1抑制HSV-1感染的潜在機制