腫瘤血管為腫瘤生長提供必要的氧氣和營養物質，並為腫瘤的遠端轉移提供途徑，是腫瘤微環境的重要組成部分。抑制腫瘤血管生成是抗腫瘤的重要策略之一，然而近年來，以抗血管內皮生長因數受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）為代表的抑制血管生成策略在腫瘤治療臨床實踐效果遠低於預期，亟需研究調控腫瘤血管形成的新機制。
2021年11月2日，浙江大學基礎醫學系柯越海/程洪强課題組在Nature Communications雜誌線上發表了題為“Endothelial deletion of SHP2 suppresses tumor angiogenesis and promotes vascular normalization”的研究論文。該研究利用血管內皮選擇性基因敲除策略和多種小鼠腫瘤模型揭示了蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2促進腫瘤血管生成和維持腫瘤血管非正常化特徵的作用與機制。
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2介導生長因數等多條訊號，調控肺、心臟和血管的發育和穩態。SHP2在多種腫瘤中高表達或者發生活化突變，是一個重要的促癌蛋白磷酸酶。由此發展了多種SHP2的別構抑制劑，這些抑制劑在臨床前研究中具有顯著抗腫瘤活性，且與其他抗腫瘤藥物聯合具有協同抗腫瘤作用，現時已有多個SHP2抑制劑進入臨床研究。我們的研究說明SHP2抑制劑除直接作用於腫瘤細胞外，還可以通過腫瘤微環境，尤其是抑制腫瘤血管發揮抗腫瘤作用。首先在腫瘤細胞上清作用後的血管內皮細胞，以及肺癌組織血管內皮中觀察到SHP2和磷酸化SHP2新增，表明SHP2發生活化。選擇性敲除血管內皮SHP2的小鼠，皮下荷瘤和原位乳腺癌模型都顯示顯著抑制腫瘤生長。分析發現腫瘤血管减少，而血管正常化名額明顯增加。這些觀察明確了SHP2促進腫瘤血管生長和非正常化。進一步利用SHP2抑制劑，尤其是表達抗抑制劑SHP2突變（SHP2T253M/Q257L）的腫瘤細胞株的研究表明SHP2抑制劑的抗腫瘤作用主要是通過腫瘤微環境實現的。最後我們通過篩選發現促血管新生轉錄因數SOX7在SHP2敲除和抑制的內皮細胞中表達下調。SHP2通過去磷酸化穩定ASK1，活化JNK-c-Jun訊號軸調控SOX7的轉錄。病毒介導的SOX7表達顯著逆轉SHP2敲降或者抑制產生的內皮細胞功能改變，尤其是體內恢復SHP2敲除小鼠腫瘤的生長、血管生成和非正常化的特徵。拯救實驗結果說明了SOX7是SHP2調控腫瘤血管的一個關鍵下游分子。利用誘導敲除小鼠模型的優勢，本文還證明了在長成的腫瘤中敲除SHP2同樣具有顯著的抑制效果。總之，該研究闡述了靶向血管內皮SHP2的顯著抗腫瘤作用。
柯越海教授、程洪强副教授為論文共同通訊作者，浙江大學基礎醫學系徐志勇博士為論文第一作者，巴德年1701班郭純逸參與研究並創作本文的機制圖。該研究獲得科技部重點研發計畫和國家自然科學基金資助。
靶向抑制腫瘤血管內皮SHP2降低血管生成
促進腫瘤血管正常化，抑制腫瘤生長