Bone,Res,|,連發3篇!曹旭團隊發現骨質疏鬆症及骨折新的潜在治療方法

在全球範圍內,骨質疏鬆症會導致890萬例骨折,構成重大的社會和經濟健康負擔。骨質疏鬆症是一種常見的與年齡相關的疾病,其特徵是骨量和結構惡化,使患者易患脆性骨折。OP患者骨質流失的主要原因是破骨細胞活性新增和/或骨形成减少。針對這兩種機制的雙功能藥物可能會在對抗骨質流失方面取得優异的效果,但現時尚無此類藥物可用。

來源:iNature(ID:Plant_ihuman)

在全球範圍內,骨質疏鬆症會導致890萬例骨折,構成重大的社會和經濟健康負擔。骨質疏鬆症(OP)是一種常見的與年齡相關的疾病,其特徵是骨量和結構惡化,使患者易患脆性骨折。OP患者骨質流失的主要原因是破骨細胞活性新增和/或骨形成减少。抗吸收和合成代謝藥物各自針對一種機制。針對這兩種機制的雙功能藥物可能會在對抗骨質流失方面取得優异的效果,但現時尚無此類藥物可用。

2021年11月1日,約翰霍普金斯大學曹旭團隊在BoneResearch(IF=13.57)線上發表題為”An antibody against Siglec-15 promotes bone formation and fracture healing by increasingTRAP+mononuclear cells and PDGF-BB secretion“的研究論文,該研究探索了針對Siglec-15的中和抗體是否可以同時抑制骨吸收和刺激骨形成。該研究發現,在SIGLEC-15條件性敲除小鼠和接受Siglec-15中和抗體治療的小鼠中,破骨細胞的多核化受到抑制。SIGLEC-15條件性基因敲除小鼠和抗體處理的老鼠中血小板衍生生長因數-BB(PDGF-BB)的分泌、抗酒石酸酸性磷酸酶陽性(TRAP+)單核細胞的數量和骨形成顯著增加。Siglec-15中和抗體對骨形成的合成代謝作用在TRAP+細胞中Pdgfb缺失的小鼠中减弱。這些發現表明Siglec-15中和抗體的合成代謝作用是通過提高TRAP+單核細胞的PDGF-BB產生來介導的。

為了測試Siglec-15中和抗體的治療潜力,該研究將抗體注射到卵巢切除誘導的骨質疏鬆小鼠模型(該模型類比了女性絕經後骨質疏鬆症)以及兩種骨折癒合模型(因為骨折是骨質疏鬆症最嚴重的健康後果)。Siglec-15中和抗體有效地减少了骨吸收並刺激了雌激素缺乏引起的骨質疏鬆症的骨形成。值得注意的是,Siglec-15中和抗體在骨折癒合小鼠模型中促進了皮質骨受損區域的膜內和軟骨內骨化。囙此,Siglec-15中和抗體作為OP和骨折的新型療法顯示出顯著的臨床轉化潜力。

2021年8月2日,約翰霍普金斯大學曹旭團隊在BoneResearch(IF=13.57)線上發表題為”PGE2/EP4 skeleton interoception activity reduces vertebral endplate porosity and spinal pain with low-dose celecoxib“的研究論文,該研究發現多孔終板中的PGE2濃度升高會產生脊柱疼痛。該研究發現低劑量塞來昔布可能有助於維持骨骼內感受並减少椎骨終板孔隙率,從而减少小鼠的感覺神經支配和脊髓疼痛(點擊閱讀)。

2021年1月11日,約翰霍普金斯大學曹旭,中國醫學科學院北京協和醫學院翁習生及陸軍軍醫大學許建中共同通訊在Bone Research(IF=13.57)線上發表題為“Chondrogenesis mediates progression of ankylosing spondylitis through heterotopic ossification”的研究論文,該研究報導AS的自身免疫炎症產生了一個微環境,該環境促進了脊柱韌帶的軟骨形成,成為脊柱融合的過程。在早期AS患者的韌帶中觀察到軟骨細胞分化,軟骨形成後鈣化。此外,在韌帶的炎性環境和鈣化軟骨的骨表面中發現了大量的破骨細胞。這些巨大的破骨細胞的吸收活性產生了具有高水准活性TGF-β的骨髓,從而誘導了韌帶中新的骨形成。值得注意的是,在破骨細胞吸收區域未發現Osterix +骨祖細胞,表明骨吸收和骨形成沒有耦合。即使在晚期和成熟階段,骨性棘突間韌帶中解偶聯的破骨細胞吸收也會啟動TGF-β,從而誘導AS患者骨化進展。在AS進展中,破骨細胞吸收鈣化軟骨引起的骨化是獲得性异比特骨化(HO)的類似病理過程。在AS患者韌帶中形成軟骨的發現表明,脊柱融合的發病機制是HO的過程,並解釋了為什麼一旦在脊柱軟組織中出現新的骨形成,抗炎治療就不會减慢强直性反應的速度。囙此,抑制HO形成,例如破骨細胞活性,軟骨形成或TGF-β活性可能是AS的潜在療法(點擊閱讀)。

Siglec-15是唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素(Siglecs)家族的成員,這是一組細胞表面受體,通過其唾液酸結合N -末端Ig樣V型結構域。與大多數其他Siglec家族成員不同,Siglec-15在整個脊椎動物進化過程中一直是保守的,主要由巨噬細胞和樹突細胞表達。以前的研究表明,Siglec-15的表達在成熟破骨細胞中上調。敲低Siglec-15的表達會損害RANKL誘導的破骨細胞分化。

有趣的是,Siglec-15在骨巨細胞瘤中高度表達,其特徵是大量的破骨細胞樣細胞在骨骺區出現透明病變並隨後發生骨折。這些資料表明Siglec-15是破骨細胞形成的關鍵因素。事實上,之前的研究發現SIGLEC-15缺失小鼠對雌激素缺乏引起的骨遺失有抵抗力。在SIGLEC-15缺失小鼠中觀察到的破骨細胞生成减少可能導致骨吸收顯著减少,這可能是由Siglec-15介導的DAP12-Syk訊號級聯。值得注意的是,SIGLEC-15-null小鼠中的破骨細胞很小並且未能在骨表面擴散,表明Siglec-15參與破骨細胞的多核化和成熟。

骨質疏鬆症是一種常見的與年齡有關的疾病,其特徵是骨量和結構惡化,使患者易患脆性骨折。骨質疏鬆症每年在美國影響超過2000萬人。在全球範圍內,骨質疏鬆症會導致890萬例骨折,構成重大的社會和經濟健康負擔。現時美國食品和藥物管理局(FDA)準予的骨質疏鬆症治療方法可以歸為以下兩類之一:(1)抗骨吸收治療,减少骨吸收和/或抑制骨轉換,和(2)合成代謝治療,刺激新骨形成。雙膦酸鹽是“一線”抗骨質疏鬆症藥物,經常在診所開處方。隨著雙膦酸鹽在臨床實踐中的廣泛應用,人們已經認識到了諸如頜骨壞死、食管癌風險新增和骨轉換嚴重抑制等副作用。

長期使用雙膦酸鹽會損害骨形成能力,甚至减弱甲狀旁腺激素(PTH)治療的合成代謝作用。PTH是唯一獲得FDA準予的合成代謝性骨質疏鬆症藥物。PTH的間歇給藥可新增骨量和骨强度。然而,由於存在誘發骨肉瘤的潛在風險和高成本,PTH的使用僅限於2年。其他抗骨吸收性骨質疏鬆藥物的使用受到其不良反應的限制。

狄諾塞麥(Prolia®)是一種人類單克隆抗躰,對治療嚴重骨質疏鬆症患者,尤其是骨折風險高的患者具有有益作用。然而,服用狄諾塞麥的患者經常報告呼吸困難、背痛和肌肉或骨骼疼痛。可能是因為單獨使用抗吸收或合成代謝OP藥物導致不完美的臨床結果,許多研究評估了PTH與抗吸收劑一起使用的效果。然而,同時使用阿侖膦酸鹽(一種經典的雙膦酸鹽)和特立帕肽(一種PTH的重組片段)並沒有使骨量高於僅PTH治療的骨量。

OP患者骨質流失的主要原因是破骨細胞活性新增和/或骨形成减少。抗吸收和合成代謝藥物各自針對一種機制。針對這兩種機制的雙功能藥物可能會在對抗骨質流失方面取得優异的效果,但現時尚無此類藥物可用。成熟的破骨細胞,由抗酒石酸酸性磷酸酶陽性(TRAP+)單核細胞融合產生的多核細胞,是骨吸收的主要細胞。之前的一項研究表明,TRAP+單核細胞可以通過分泌血小板衍生生長因數-BB(PDGF-BB)來促進骨形成。TRAP+單核細胞是PDGF-BB的主要來源,可誘導H型血管(CD31hiEmcnhi)形成,最近的研究表明,H型血管對於新骨形成至關重要,因為成骨總是與血管生成相結合。囙此可以封锁破骨細胞的成熟過程並新增TRAP+單核細胞數量的藥物治療,有望成為治療骨質疏鬆症的新療法。

Siglec-15主要在巨噬細胞和單核細胞譜系細胞中表達,並參與破骨細胞生成。該研究有條件地敲除髓系細胞中的SIGLEC-15,並研究了Siglec-15在骨形成中的作用。該研究發現抑制Siglec-15,通過新增TRAP+單核細胞的數量來促進骨髓中PDGF-BB的分泌。為了測試Siglec-15中和抗體的治療潜力,該研究首先將該抗體應用於卵巢切除誘導的骨質疏鬆小鼠模型,該模型類比了女性絕經後骨質疏鬆症。骨折是骨質疏鬆症最嚴重的健康後果;囙此,該研究還測試了Siglec-15中和抗體是否可以促進兩種骨癒合模型中的骨折癒合。結果表明,Siglec-15中和抗體新增了雌激素缺乏引起的骨質疏鬆症和骨折癒合小鼠模型中的骨形成。

參考消息:

https://www.nature.com/articles/s41413-021-00161-1

本文版權歸原作者所有,文章內容不代表平臺觀點或立場。如有關於文章內容、版權或其他問題請與我方聯系,我方將在核實情况後對相關內容做删除或保留處理!聯繫郵箱:yzhao@koushare.com

本文標題: Bone,Res,|,連發3篇!曹旭團隊發現骨質疏鬆症及骨折新的潜在治療方法
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656040058794194
相关資料
Cell,Res,|,上海科技大學等多組織合作,王華翌/孫麗明發現新的壞死性凋亡檢查點
壞死性凋亡是一種不依賴半胱天冬酶的細胞死亡形式,受到嚴格調控以維持組織穩態。寡聚化的MLKL易位至細胞膜,在那裡破壞膜完整性,導致細胞壞死性凋亡。除了細胞質中依賴於RIP3的MLKL磷酸化外,據報導膜相關的TAM激酶磷酸化MLKL並促進其在
標籤: 蛋白質磷酸化 cell
NSR,|,重大進展!中山大學毛宗萬/譚彩萍開發新的化合物,實时追跡內質網到溶酶體相關的降解的動態過程
自噬降解內質網是最近發現的一種選擇性自噬途徑,在細胞器更新和蛋白質降解中起重要作用,但ER-自噬的生物學功能在很大程度上是未知的。Re-ERLAD的發射對粘度敏感,這是反映ER中未折疊蛋白量的關鍵參數。總之,該研究工作提出了ERLAD的第一
標籤: 溶酶體 科學 科普
STTT,|,北京大學尚永豐/孫露洋發現細胞核中存在非經典三羧酸迴圈,用以調控細胞中的錶觀遺傳動態
線粒體三羧酸迴圈中參與細胞核染色質功能表觀遺傳調控的代謝中間體的範圍和種類提出了一個突出的問題,即如何在細胞核中實現這些代謝物的及時和精確供應/消耗。該研究發現這些核酶催化不完整的TCA迴圈,類似於在藍藻中發現的迴圈。總之,該研究揭示了細胞
標籤: 細胞核 尚永豐 錶觀遺傳 三羧酸迴圈 胞嘧啶 科普
南科大郭旭崗課題組在《自然》發表有機電晶體n-型摻雜研究新進展
藍色線條代表過渡金屬催化摻雜路徑,催化劑的引入大幅度降低了反應能量勢壘,從而摻雜效率可以實現數量級的提升。在本研究中,研究團隊報導了一種具有普適性的、基於過渡金屬催化的高效有機電晶體n-型摻雜科技。
標籤: 電晶體 科普 化學反應 半導體產業