肥胖會新增患乳腺癌的風險,以及更大的腫瘤,更多的轉移進展,更高的復發風險和更差的整體生存率。然而,夏爾馬說,這些聯系的原因一直不清楚。
來自約翰斯霍普金斯金梅爾癌症中心的研究人員在NPJ上線上發表了題為“Hyperleptinemia in obese state renders luminal breast cancers refractory to tamoxifen by coordinating acrosstalk between Med1,miR205 and ErbB”的研究論文,發現肥胖/高瘦素血症狀態可能導致對他莫昔芬反應不佳的機理,牽涉到瘦素-miR205-Med1和瘦素-Her2-EGFR-Med1,並提出生物活性化合物honokiol和脂肪細胞因數adiponectin是可以封锁瘦素對他莫昔芬的負面影響的藥物。
為了觀察瘦素是否會影響治療反應,研究人員連續八周喂給老鼠高脂飲食,導致這些動物變得肥胖--這新增了動物的迴圈瘦素水准。然後,他們將雌激素受體陽性的乳腺癌細胞植入肥胖小鼠和瘦動物的乳腺墊中,這是導致近70%乳腺癌病例的一種類型。
當給這些老鼠注射他莫昔芬時,瘦弱動物的腫瘤反應良好,迅速消退。但是肥胖動物的腫瘤並沒有縮小,相反,他們的反應就好像他們根本沒有接受治療一樣。瘦素和他莫昔芬在瘦動物身上引起了同樣的不良反應,這表明瘦素在某種程度上抵消了他莫昔芬的抗癌作用。
為了尋找這一現象的機制,研究人員發現,瘦素似乎啟動了乳腺癌細胞上的雌激素受體,即使沒有雌激素,也會引發一系列致癌基因。其中一個關鍵基因是MED 1,它與數十個與肥胖相關的基因有關。當研究人員沉默這一基因,使其失去功能時,即使在瘦素存在的情况下,植入腫瘤也會對他莫昔芬產生反應。研究人員通過給老鼠一種叫做脂聯素的脂肪分泌分子或一種從木蘭樹中選取的叫厚樸酚的化合物來達到同樣的效果。這兩種藥物都以MED 1為靶點,以前都知道它們對癌症有保護作用。
降低瘦素的干預措施,如减肥,或針對MED 1的干預措施,如脂聯素或厚樸酚,最終可用於提高他莫昔芬在肥胖乳腺癌患者中的成功。研究人員正在老鼠身上研究這些潜在的治療方法,這是在人類臨床試驗中測試這些療法的一步。
參考文獻:
https://www.nature.com/articles/s41523-021-00314-9