11月26日，南開大學生命科學學院貢紅日副教授、饒子和院士聯合上海科技大學免疫化學研究所高岩副研究員等多個課題組在國際著名學術期刊《eLife》發表題為“StructureofMycobacteriumtuberculosiscytochromebccincomplexwithQ203andTB47，twoanti-TBdrugcandidates”的研究論文。研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡科技（single-particlecryo-electronmicroscopy）解析了結核分枝杆菌呼吸鏈細胞色素bcc複合物天然狀態以及分別與已完成臨床Ⅱ期試驗的Q203和處於臨床前期試驗的TB47兩種抗結核候選小分子藥物結合狀態的三種高解析度結構，並借助分子動力學等科技首次闡明了Q203和TB47發揮特异性殺菌功能的分子機理，為進一步優化上述候選藥物及開發更為有效的抗結核新藥都將起到巨大的推動作用。
結核病（Tuberculosis，TB）是由結核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis）引起的傳染性疾病。2021年10月14日，世界衛生組織（WHO）發佈了《2021年全球結核病報告》。據WHO估算，全球結核潜伏感染人群接近20億。2020年，全球新發結核病患者987萬，我國結核病新發患者數為84.2萬（2019年83.3萬）。為了實現對結核病的控制，人們迫切需要新的抗結核藥物，尤其是可以針對耐多藥和極端耐藥菌株及可以縮短治療時間的藥物。結核分枝杆菌的氧化磷酸化（OXPHOS）系統是結核分枝杆菌生長和生存所必需的，由此被認為是研發新型抗結核藥物的重要靶點。靶向該系統的藥物可以為嚴重威脅人類健康的藥物敏感性和耐藥性結核病帶來新的治療方案。現時備受關注的且已完成臨床II期試驗並取得積極結果的新型抗結核候選藥物Q203（Telacebec）和處於臨床前期試驗的TB47正是通過抑制結核分枝杆菌呼吸鏈細胞色素bcc複合物的功能而達到殺菌目的。然而，關於它們發揮特异性抑制功能的分子機理尚不清晰。
Q203和TB47靶向結核分枝杆菌細胞色素bcc複合物的作用機制
本研究發現，Q203和TB47是通過結合在結核分枝杆菌呼吸鏈細胞色素bcc複合物的天然底物醌的氧化位點，進而封锁可提供電子的底物醌的結合，抑制了電子傳遞正常的傳遞，阻礙了能量流通貨幣三磷酸腺苷（ATP）的合成，從而達到了“餓死”結核菌的功效。
致病性分枝杆菌細胞色素bcc複合物QcrB亞基的胺基酸序列比對
值得一提的是，基於功能分析、結構分析及分子動力學類比提示因形成氫鍵對穩定結合Q203和TB47起到關鍵作用的胺基酸殘基313Thr和314Glu（二者是QcrB亞基的胺基酸殘基）在致病性分枝杆菌中是高度保守的。囙此，本研究成果也將有利於指導Q203和TB47用於其他致病性分枝杆菌臨床治療中的應用以及新型抑制劑的開發。此外，Q203和TB47對引起人類布魯裡潰瘍疾病的潰瘍分枝杆菌有良好殺菌效果的研究報導也進一步印證了本研究成果。
本文第一作者為南開大學藥學院博士研究生周珊和上海科技大學生命科學學院博士研究生王偉偉。生命科學學院博士後唐延婷和2021級本碩博貫通推免生賴越崢深度參與了本研究。南開大學貢紅日副教授、饒子和院士和上海科技大學高岩副研究員為共同通訊作者，南開大學為第一完成單位。
該研究得到了上海科技大學生物電鏡平臺中心、國家蛋白質科學中心（上海）質譜平臺的技術支援及科技部和國家自然科學基金委的專案資助。
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https://elifesciences.org/articles/69418