來源：iNature（ID:Plant_ihuman）
BCAT2介導的支鏈氨基酸（BCAA）分解代謝對PDAC的發育至關重要，尤其是在早期階段。然而，高BCAA飲食（雞脯肉，牛肉，花生等支鏈氨基酸含量較高）是否促進體內PDAC發展以及BCAT2上調的潜在機制仍未確定。
2021年11月26日，復旦大學雷群英，Qu Jia及浙江省腫瘤醫院蘇丹共同通訊在National Science Review線上發表題為“Diet high in branched-chain amino acid promotes PDAC development by USP1-mediated BCAT2 stabilization”的研究論文，該研究發現高支鏈氨基酸飲食促進了發現高支鏈氨基酸飲食促進了LSL-KrasG12D/+；Pdx1-Cre（KC）小鼠PanIN進展。此外，該研究使用去泛素化酶（DUB）文庫進行篩選，並確定USP1在K229位點對BCAT2進行去泛素化。此外，BCAA在體外和體內都通過GCN2-eIF2α途徑在翻譯水准上新增USP1蛋白。
更重要的是，USP1抑制作用减弱了PDAC細胞中的細胞增殖和尅隆形成，並减弱了原位移植小鼠模型中胰腺腫瘤的生長。一致地，在KC，LSL-KrasG12D/+；p53flox/+；Pdx1-Cre（KPC）小鼠和臨床樣本中發現USP1和BCAT2之間存在正相關。囙此，靶向USP1-BCAT2-BCAA代謝軸的治療可以被視為治療PDAC的合理策略，而精確的BCAA飲食干預具有潜在的臨床轉化意義。
癌細胞獲得重新連接代謝途徑的能力，產生能量和必不可少的生物質，以在各種脅迫刺激下維持癌細胞不受控制的增殖。在癌細胞中糖酵解增强後，大量營養素/代謝物（包括胺基酸、脂質、醋酸鹽以及其他物質）對癌症發展的重要貢獻已被證明。胺基酸的分解已被認為是碳和氮源，它們對癌細胞中的能量補充、氧化還原保護和細胞成分合成至關重要。在PDAC中，Ala、Pro、Gln、Asp、Ser和BCAA的代謝已被重程式設計而導致惡性進展。囙此，PDAC的有效治療將受益於對胺基酸不規則代謝的藥物和/或飲食干預。
支鏈氨基酸（異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸）向支鏈α-酮酸（BCKA）的轉化由支鏈氨基酸-氨基轉移酶（BCAT）催化。哺乳動物細胞中BCAT的兩種主要亞型BCAT1或2分別存在於細胞質或線粒體中，指導氨基轉移。BCAA代謝重塑的參與與代謝紊亂有關，包括不同的癌症類型。例如，血漿BCAA的上調已被認為是PDAC發生的預測因數。
食物支鏈氨基酸含量錶
在富含基質的胰腺癌中，癌症相關成纖維細胞（CAF）中BCAT1蛋白水准升高導致分泌的BCKA新增，從而通過維持下游代謝物庫促進PDAC細胞的生長。同時，PDAC細胞中過表達的BCAT2增强了體外和體內的細胞增殖和存活。另一方面，體內營養素/代謝物的主要來源是從飲食。用於治療癌症的飲食干預正在興起。現時尚不清楚高BCAA含量的飲食是否會促進體內PDAC的進展。
文章模式圖（圖源自National Science Review）
KRAS突變破壞了BCAT2泛素化，導致其在PDAC細胞中的穩定性。但BCAT2的去泛素化酶尚未被鑒定。值得注意的是，K229是BCAT2的一個活性位點，它與其輔因數磷酸吡哆醛（PLP）結合。泛素特异性肽酶1（USP1）是一種去泛素酶亞型，顯示出多種細胞功能。USP1通過减少磷酸化檢查點激酶1（CHK1）的降解並維持其活性來調節細胞週期。
USP1去除NOD樣受體蛋白3（NLRP3）的多泛素化可提高細胞NLRP3水准，這是炎性體組裝和啟動必需的。此外，USP1在多種癌症中上調，如骨肉瘤、乳腺癌、肝癌、結直腸癌。總體而言，USP1可能是一種很有前景的癌症治療靶點。然而，很少有研究檢查USP1在PDAC中的機制和功能。在真核細胞中，哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）和GCN2是兩條保守的訊號通路，可感知和響應胺基酸的波動，尤其是BCAA。活化的GCN2磷酸化真核翻譯起始因數2亞基α（eIF2α）以阻斷一般蛋白質合成並隨後啟動活化轉錄因數4（ATF4）。ATF4驅動參與自噬、胺基酸生物合成和轉運的基因轉錄以適應胺基酸限制。
在這裡，該研究發現BCAA訊號在體外和體內通過GCN2-eIF2α途徑在翻譯水准上增强USP1蛋白水准。該研究工作表明，高BCAA含量的飲食會新增USP1蛋白水准，隨後穩定BCAT2以提高BCAA的利用率，從而導致PDAC進展。
參考消息：
https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwab212/6442256？searchresult=1
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