下丘腦由形態及功能各异的多種神經細胞亞型聚集而成,具有高度異質性,對機體的生理活動、穩態調節具有重要作用。成體下丘腦的神經元種類呈現出多樣性及功能特异性,即使在特定的核團內,不同的神經元類型表現出獨有的基因表達模式和空間分佈特徵,這與其功能密切相關。我們之前的工作發現了在哺乳動物下丘腦存在類似於皮層oRG細胞的hmRG細胞,這群細胞是一種新發現的神經幹細胞,在下丘腦發育中有著重要的作用(Zhou et al.,Nature Communications,2020),但是對於人下丘腦核團類結構的空間架構及細胞多樣性產生的細胞及分子機制仍不是很清楚。
2021年12月7日,北京師範大學吳倩課題組、中科院生物物理研究所王曉群課題組,攜手首都醫科大學附屬安貞醫院張軍課題組在《Cell Stem Cell》雜誌線上發表了題為“Deciphering the spatial-temporal transcriptional landscape of human hypothalamus development”的文章。研究團隊系統深入的揭示了人類下丘腦在胚胎發育的早期和中期單細胞轉錄組的時空動態變化、細胞類型特點和不同細胞譜系發育軌跡的時空特徵,為深入瞭解其空間和功能複雜性奠定重要基礎。
圖1:系統刻畫人類下丘腦發育的細胞譜系和基因調控特徵
基於前期的工作積累,研究人員利用單細胞測序科技更加系統刻畫了人下丘腦發育的細胞和分子空間動態景觀,並鑒定細胞亞群和基因表達特徵。通過細胞聚類和發育軌跡分析,闡明下丘腦神經幹細胞類型的多樣性,主要體現在分子表達、空間分佈、成熟狀態和分化潜能等方面的差异。在該研究中,我們揭示了維持細胞命運層級性分化重要調控因數,構建了不同神經幹細胞亞型向不同終端細胞(包括多種神經元和膠質細胞)分化過程中的基因調控網絡,表明不同細胞類型的命運特徵决定發生於發育早期,並受到一系列不同的關鍵轉錄因數的組合調控。
圖2:不同神經幹細胞亞型的基因調控網絡
研究人員進一步的研究揭示了人類下丘腦神經幹細胞在神經元發生和神經膠質生成的時序特徵,揭示了具有不同分子特徵和空間定位的神經元亞型的出現從空間分佈上遵循由前側到後側(anterior-posterior),由外側到內側(outside-inside)的發育模式。隨著發育進行,神經幹細胞逐漸完成從神經元發生到膠質細胞發生的轉換,分化成少突膠質細胞群體和星形膠質細胞,並顯示出與神經元空間發育的不同步性。此外,該團隊鑒定了人類下丘腦不同類型的少突膠質細胞亞類和分子表達特點,表徵少突膠質細胞譜系分化具有早、晚兩個發育軌跡,不同發育階段的少突膠質細胞具有較高異質性。通過細胞間互作和差异表達基因富集分析,表明早期形成的少突膠質細胞與神經元細胞之間可能通過WNT、HIPPO和INTEGRIN等訊號通路參與神經元發育的調節。
圖3:下丘腦神經元和膠質細胞亞型發育的時序特徵
最後,通過跨物種比較分析,研究人員發現與小鼠相比,人類下丘腦膠質生成發生在妊娠的早期階段,並顯示出獨特的轉錄譜表達特徵,這些差异主要聚焦於人類的早期少突膠質細胞。總之,我們的研究提供了胚胎發育早期和中期人類下丘腦發育的細胞圖譜和基因表達特徵,為深入瞭解其空間和功能複雜性、發育异常引起的疾病機理奠定了重要基礎。
北京師範大學吳倩教授、中科院生物物理所王曉群研究員和首都醫科大學附屬安貞醫院張軍教授為論文的共同通訊作者。北京師範大學周新副研究員、生物物理所博士後盧玉峰和安貞醫院研究生趙方圻為論文共同第一作者。
本研究得到國家重點研發計畫、國家自然科學基金等項目的支持。
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1934590921004574