2021年12月8日，浙江大學醫學院戈萬忠團隊與管敏鑫團隊合作在生物學領域影響力極高的學術期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）線上發表了線粒體tRNA合成酶缺陷導致發育遲緩及癲癇的機理。該研究著眼於線粒體功能障礙與癲癇之間的關係，通過構建疾病果蠅動物模型，系統的闡述了FARS2缺陷導致發育遲緩和癲癇的分子機制，並且為癲癇相關的遺傳因素的篩選提供了新的研究途徑（原文連結：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkab1187/6456221）。
癲癇是大腦神經元突發性异常放電，導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。普通人群中癲癇的患病率約為7‰，在中國癲癇已經成為僅次於頭痛的第二大常見神經性疾病。據報導，FARS2基因突變主要與中樞神經系統疾病相關，患者表現為早髮型癲癇性腦病、遺傳性痙攣截癱及發育遲緩等。FARS2蛋白是線粒體tRNAPhe氨醯化合成酶，它負責催化線粒體體tRNAPhe發生氨醯基化，並裝載上苯丙氨酸殘基，進而行使tRNA轉運功能。
本研究利用CRISPR/CAS9科技以及UAS/GAL4系統，構建了FARS2缺陷的果蠅模型，發現FARS2缺陷果蠅存在明顯的發育遲緩現象。且神經特异性FARS2缺陷的成年果蠅除發育遲緩以外，亦表現出了大腦變小和癲癇等錶型。後續研究表明FARS2缺陷導致線粒體tRNAPhe氨醯化水准降低、線粒體tRNA代謝异常、線粒體複合體水准降低、呼吸鏈複合體酶活性降低，線粒體功能障礙進而影響細胞的生長發育。
進一步地，本研究在FARS2缺陷的果蠅背景下，過表達人類FARS2野生型基因或攜帶致病性突變基因。發現人類野生型FARS2基因能够部分拯救果蠅FARS2缺陷造成的發育障礙，而攜帶p.G309S突變和p.D142Y突變的果蠅則表現出明顯的發育遲緩。其中攜帶p.G309S突變的果蠅在行為上表現出癲癇，而攜帶p.D142Y突變的果蠅的攀爬能力明顯下降。上述錶型均與已報導的病例錶型一致，表明該方法能够用於發育障礙及癲癇相關疾病的類比與遺傳因素的篩查。
該研究工作獲得國家重點研發計畫、國家自然科學基金等的支持。浙江大學遺傳所博士研究生範文露為本文的第一作者，浙江大學遺傳學研究所管敏鑫教授和浙江大學醫學院附屬婦產科醫院戈萬忠研究員為本文共同通訊作者。