哈爾濱工業大學生命科學中心陳政課題組在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病機制方面取得重要進展

大約25%的普通非酒精性脂肪肝會發展為非酒精性脂肪性肝炎,NASH會進一步發展為肝硬化和肝癌。陳政課題組發現RNA甲基轉移酶METTL3在這一過程中起重要作用。Mettl3-HKO小鼠對MCD誘導的NASH更為敏感,出現更嚴重的NASH。

近日,哈爾濱工業大學生命科學中心陳政課題組研究揭示了RNA甲基轉移酶METTL3在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發生發展中的重要功能機制,研究成果以“甲基轉移酶METTL3負調控非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病進展”“The methyltransferase METTL3negatively regulates nonalcoholic steatohepatitis(NASH)progression”為題發表在《自然通訊》(Nature Communications)雜誌上。

大約25%的普通非酒精性脂肪肝(NAFL)會發展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),NASH會進一步發展為肝硬化和肝癌。哪些基因調控了NAFL到NASH的轉變還不清楚。陳政課題組發現RNA甲基轉移酶METTL3在這一過程中起重要作用。肝臟特异Mettl3基因敲除小鼠在高脂餵養情况下出現NASH錶型,表現為ALT升高,更顯著的脂肪肝,並出現肝損傷、肝炎和肝臟纖維化,然而對照Mettl3flox/flox小鼠沒有出現NASH錶型。Mettl3-HKO小鼠對MCD誘導的NASH更為敏感,出現更嚴重的NASH。

肝臟特异基因敲除Mettl3促進CD36表達,新增自由脂肪酸攝取,導致肝臟脂質積累。肝臟特异基因敲除Mettl3同時也促進CCl2表達,導致肝炎和肝損傷。CD36介導的自由脂肪酸攝取新增和CCL2誘導的炎症促進了Mettl3-HKO小鼠NASH發病進展。抗體中和CD36和CCL2可以緩解Mettl3-HKO小鼠中MCD誘導的NASH。肝臟特异過表達METTL3可以抑制CD36和CCL2的表達,緩解MCD誘導的NASH。

RNA-seq、ATAC-seq和m6ARIP-seq結果顯示METTL3調節了Cd36Ccl2啟動子區染色體開放狀態和轉錄,而且不依賴METTL3甲基轉移酶活性。METTL3可以通過結合HDAC1/2(組蛋白去乙醯化酶)調節Cd36Ccl2啟動子區H3K9和H3K27的乙醯化。HDAC1/2抑制劑(TSA或Romidepsin)可以部分逆轉METTL3對Cd36Ccl2表達的抑制作用。

另外,在NASH情况下,細胞核裏METTL3降低,細胞漿裏METTL3新增,METTL3與HDAC1/2的相互作用變弱,METTL3的細胞核/漿穿梭與TNFα/CDK9介導的磷酸化有關。

這些結果揭示了METTL3在NASH的發病過程中的重要作用機制,提供了一個潜在治療NASH的藥物靶點。

哈爾濱工業大學生命科學中心博士後李新志和博士生袁冰川為該論文共同第一作者,陳政研究員為本論文通訊作者。生命科學與技術學院實驗教學中心高級工程師鹿敏,陳政課題組研究生王玉琴、丁娜、劉春紅、高銘參與本課題研究。本課題還得到了中山大學第三醫院姚志成博士,中科院上海藥物所研究生張世言、趙玉軍研究員以及廣東省微生物研究所謝黎煒研究員的大力支持。本課題得到國家自然科學基金委和哈工大“雙一流”經費資助。

文章連結:

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27539-3

Mettl3-HKO小鼠在高脂餵養情况下出現更為嚴重的脂肪肝和肝臟纖維化

ATAC-seq和RNA-seq顯示肝臟特异基因敲除Mettl3促進Cd36Ccl2啟動子區染色體開放和轉錄

資料標籤: 肝炎 生物技術 nash 肝臟
本文標題: 哈爾濱工業大學生命科學中心陳政課題組在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發病機制方面取得重要進展
永久網址: https://www.laoziliao.net/doc/1656036648015490
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